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2019 ASCO 临床肿瘤学进展:罕见癌症的破冰之旅

2019-02-23 16:06:02医脉通
核心提示: 在过去的70年里,人们对癌症的了解,预防,诊断和治疗已经取得了非凡的进步,自1992年以来,所有癌症的总发病率和死亡率连续近25年下降。此外,预计癌症诊断后5年或以上的人数预计到2026年将增加31%,表示在不到10 年内增加了400多万幸存者。


  导读

  在过去的70年里,人们对癌症的了解,预防,诊断和治疗已经取得了非凡的进步,自1992年以来,所有癌症的总发病率和死亡率连续近25年下降。此外,预计癌症诊断后5年或以上的人数预计到2026年将增加31%,表示在不到10 年内增加了400多万幸存者。

  这一进步是众多的研究人员,临床医生和患者共同努力的结果。美国临床肿瘤学会(ASCO)盘点了过去一年中最具变革性的研究,聚焦于罕见癌症的治疗进展,并对未来研究的重点方向进行了展望。

  2019年临床癌症进展一览

  一

  年度进展:罕见癌症

  今年,ASCO将罕见癌症的治疗进展列为年度最佳进展。尽管全世界的定义和发病率不同,在美国,罕见癌症占每年诊断所有癌症的20%。由于临床表现和潜在生物学的巨大差异,罕见癌症治疗方案的可用性和有效性存在很大差异,罕见癌症的治疗一直落后于常见癌症,然而,就在去年,罕见癌症的五项重要研究使其成功“破冰”。

  罕见癌症的五项重要进展:

  甲状腺未分化癌

  甲状腺未分化癌(ATCs)占美国诊断的所有甲状腺癌的2%,预后比其它常见甲状腺癌更差。ATC不仅具有侵袭性,诊断时也时常处于晚期,1年生存率非常低。

  2018年,美国食品和药物管理局(FDA)近50年来首次批准了ATC的治疗方案——BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼。

  该批准是基于一项2018年单臂II期试验的结果。临床研究,这项研究共计入组16名BRAF突变的ATC患者,其中69%的患者对该药物组合有反应。虽然无法评估OS和PFS,但是临床医生估计,至少80%的患者的OS和PFS都有所改善,目前这种新的联合方案已经成为这些患者的标准治疗。

  硬纤维瘤

  硬纤维瘤为一种少见的软组织肿瘤,治疗手段以局部治疗为主。第一项在硬纤维瘤中开展的全球随机III期试验结果显示,87%服用索拉非尼的患者1年无进展生存期改善,而安慰剂组患者为43%。索拉非尼成为改善硬纤维瘤无进展生存期的首选治疗方法。

  中肠神经内分泌肿瘤

  中肠神经内分泌肿瘤是一种罕见肿瘤,估计每年每10万人中只有不到3人发病。晚期中肠神经内分泌肿瘤通常使用生长抑素(生长激素抑制剂)或奥曲肽治疗。

  GENEBIOLuNet试验是首个评估177Lu-Dotatate治疗晚期中肠神经内分泌肿瘤患者安全性和有效性的全球III期试验,177Lu-DOTATATE是将一种生长抑素类似物与放疗活性分子连结在一起,从而将抗癌放疗分子靶向运输到肿瘤组织,抑制肿瘤生长。接受177 Lu-Dotatate治疗的患者与接受奥曲肽治疗的患者相比,疾病进展或死亡的风险降低了79%。

  子宫浆液样癌

  子宫浆液样癌为一种罕见的侵袭性癌症,约占子宫内膜癌的10% ,复发和死亡的风险高达40%。Her-2在30%的子宫浆液性癌中过表达。

  一项II期临床试验比较了61例III期或IV期HER2阳性子宫浆液性癌患者使用卡铂联合紫杉醇方案,加用或不加用曲妥珠单抗。结果表明,接受曲妥珠单抗治疗的女性患者中位PFS为12.6个月,而未接受曲妥珠单抗治疗的患者中位PFS为8.0个月。

  这项研究是首次证明在子宫浆液样癌中标准铂类化疗加入靶向治疗可以改善PFS的研究之一,成为子宫浆液样癌患者的重要治疗选择。

  腱鞘巨细胞瘤

  腱鞘巨细胞瘤是一种发生于手指和手部的坚实性无痛性肿块,多见于儿童的罕见软组织肿瘤,具有导致患者功能障碍甚至致畸的特点。手术仍然是腱鞘巨细胞瘤的标准初始治疗,一些患者进行多次滑膜切除术,有些甚至需要全关节置换。

  III期ENLIVEN试验评估了CSF-1抑制剂pexidartinib在腱鞘巨细胞瘤中的疗效,结果显示,接受pexidaritnib的患者总缓解率(ORR)为39.3%,而安慰剂组为0。提示针对CSF-1抑制剂pexidartinib有望成为腱鞘巨细胞瘤的重要治疗选择。

  二

  其他癌症治疗进展

  癌症治疗快速发展,肺癌在今年也经历了重大突破,主要是免疫疗法为一系列实体肿瘤和血液肿瘤的患者带来了新的治疗选择。2018年诺贝尔奖颁发给给免疫疗法先驱也突出了该领域研究进展的重要性。此外,在全身化疗,靶向化疗,手术和放疗中也观察到了治疗进展。

  免疫疗法治疗进展

  1.免疫检查点抑制剂一线治疗晚期肺癌

  IMpower150研究和KEYNOTE-189研究表明,免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗中发挥重要作用,也首次证实化疗联合免疫检查点治疗的有效性与安全性。

  2.联合免疫疗法成为肾细胞癌新标准

  CheckMate214研究表明,两种免疫治疗药物nivolumab联合ipilimumab联合应用于中高危肾细胞癌患者,相比sunitinib,18个月的OS率分别为75%与60%,其中免疫联合组有9%的患者完全缓解。基于此,nivolumab+ipilimumab获FDA批准用于中高危肾细胞癌患者的一线治疗。

  3. 联合免疫疗法减少黑色素瘤脑转移

  晚期黑色素瘤是少数常转移到大脑的癌症之一。CheckMate204研究表明,nivolumab联合ipilimumab治疗脑转移的黑色素瘤患者14个月后,26%的患者脑转移消失,30%的患者转移减少。82%的患者一年后仍然存活。

  4. PD-1抑制剂在皮肤癌中的前景

  皮肤鳞状细胞癌是第二大常见的皮肤癌,每年有超过100万的患者。虽然多数患者可以通过手术切除治愈,但是新的治疗方法可能会对持续存在或转移的患者产生重要影响,既往研究表明,系统性治疗手段缺乏且疗效有限。

  2018年9月, FDA批准一种新的PD-1抑制剂cemiplimab用于皮肤鳞状细胞癌。该批准是基于一项59例转移性疾病患者的非随机II期试验,研究显示显示接受cemiplimab治疗的患者中近一半(n = 28)肿瘤缩小。

  5.PD-L1高表达的头颈癌可从Pembrolizumab获益

  III期临床试验KEYNOTE -040在495名复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中的比较pembrolizumab与标准化疗。研究结果表明,PD-L1>1%的患者,接受pembrolizumab与化疗的中位总生存时间分别为8.7个月 vs 7.1个月。PD-L1>50%的患者接受免疫治疗相比于化疗而言其生存时间可延长4个月以上。这是第一个证明PD-L1表达对pembrolizumab治疗癌症的影响的III期试验。

  6. CAR-T疗法显示出长期获益

  2018年,CAR-T疗法被ASCO评为年度最佳。2017年 FDA批准抗CD19 CAR-T疗法tisagenlecleucel用于急性淋巴细胞白血病。CD19是该癌症的重要生物标志物,使其成为CAR-T细胞的有效靶标。

  近期全球II期试验表明,75名儿童中,81%的患者在治疗结束后3个月显示疾病症状减轻。血液中tisagenlecleucel持续长达20个月,总体生存率随时间下降仍然显着,90%的儿童生存时间超过6个月或更长,50%的儿童生存时间超过12个月或更长。

  II期临床试验ZUMA-6证明了第二种抗CD19 CAR-T疗法(axicabtagene ciloleucel)治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者安全有效,完全缓解率可达54%,其中52%的患者生存时间超过18个月。FDA于2017年10月批准该药物用于该人群。

  第三种CD19 CAR-T疗法(CTL019)对复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者的完全缓解率可达43% 和71%。这些结果表明抗CD19 CAR-T疗法在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中的前景。

  分子靶向治疗进展

  1. 新一代EGFR抑制剂可延缓肺癌进展

  EGFR是肺癌中最常突变的基因之一,尽管第一代靶向药物对非小细胞肺癌患者有着很好的疗效,但是耐药的问题不可避免。

  FLAURA研究表明,新一代EGFR抑制剂osimertinib用于治疗EGFR阳性、不可及切除或转移性NSCLC患者,PFS可达18.9个月,而接受第一代EGFR抑制剂的患者PFS为10.2个月。osimertinib成为EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗选择。

  2.CDK4/6抑制剂延缓延缓乳腺癌进展

  Abemaciclib是一种CD4/6激酶抑制剂,在两项III期试验中,abemaciclib对先前治疗的转移性HR+/HER2-乳腺癌显示出活性。

  MONARCH 2研究入组669例先进行内分泌治疗后进展的乳腺癌患者,随机使用氟维司群联合abemaciclib或氟维司群联合安慰剂。结果显示,氟维司群联合abemaciclib组的mPFS为16.4个月,而氟维司群联合安慰剂组的mPFS为9.3个月。

  MONARCH 3研究入组493例患者进行AI联合abemaciclib或安慰剂。结果显示AI联合abemaciclib延长患者生命,无疾病进展。基于上述结果,FDA于2018年2月批准abemaciclib与AI联合用于HR+/HER2-乳腺癌患者。

  3. 新型联合治疗在老年急性髓细胞白血病中显希望

  azacytidine和地西他滨等药物可以影响DNA甲基化过程,患者可能因此获益。为了进一步提高疗效,研究人员将azacytidine联合venetoclax旨在确定是否可以促进老年急性髓细胞白血病(AML)的缓解。在最初入组的57名患者中,35名患者达到完全缓解或骨髓功能不完全恢复的完全缓解。

  其他治疗进展

  1.改良化疗方案在胰腺癌中显疗效

  迄今为止,胰腺癌标准术后治疗是吉西他滨,但超过70%的患者通常在术后2年内出现复发。一项III期临床研究比较了吉西他滨和改良的氟尿嘧啶,甲酰四氢叶酸,伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)化疗方案,在33.6个月的随访中,FOLFIRINOX组胰腺癌复发时间中位数远长于吉西他滨组(分别为21.6个月和12.8个月),中位总生存期也是如此(分别为54.5个月和35.0个月)。尽管改良方案毒性更高,但两种方案都是安全的。基于此,改良的FOLFIRINOX方案成为胰腺癌切除术后的标准治疗方案。

  2. 某些卵巢癌越少治疗越好

  最近一项III期临床试验评估了卵巢癌患者的二次手术的生存益处,485例患者随机接受二次手术联合紫杉醇和卡铂化疗或化疗,无需额外手术。结果发现,额外手术没有增加生存率; 接受二次手术的患者的中位总生存时间为53.6个月,而仅接受化疗的患者为65.7个月。

  3.激素抵抗性前列腺癌的两种新药

  早期前列腺癌观察与主动监测是主要策略。如果前列腺特异性抗原(PSA)水平升高,表明癌症已经发展,则通常采取放疗,手术或雄激素阻断疗法。两项III期试验评估了apalutamide和enzalutamide对比安慰剂对非转移性PSA升高且对激素治疗抗拒的前列腺癌患者的影响。

  在apalutamide的研究中,治疗组的中位无转移生存期为40.4个月,安慰剂组为16.2个月,在enzalutamide的研究中,治疗组的中位无转移生存期为36.6个月,安慰剂组为14.7个月。 基于此结果,FDA于2018年2月批准apalutamide用于前列腺癌的治疗,同时在2018年7月拓宽了enzalutamide的适应证。

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邹焱

擅长领域:1.小儿腹部恶性实体瘤诊断与治疗。对神经母细胞瘤、畸胎瘤、腹膜后肿物、肝母细胞瘤、胰腺肿瘤、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、硬纤维瘤、脂肪母细胞瘤、肾母细胞瘤、恶性生殖细胞瘤、卵巢肿瘤、睾丸肿瘤等的治疗有着较深的造诣。2.小儿普外疾病的外科治疗,如胆道扩张症,胆道闭锁,阻塞性黄疸,门脉高压,巨结肠,肛门闭锁,消化道出血,胃食道反流,贲门失弛缓症、各种复杂消化道畸形等。3.少见病、罕见病诊治。