双免疫联合治疗用于晚期结直肠癌，可能有戏？丨ASCO GI

　　1月17-19日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）在旧金山召开，来自世界各地的顶级胃肠道肿瘤专家汇聚一堂，分享最新研究进展。

　　文丨Sharon

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　01

　　双免疫联合治疗，

　　为晚期结直肠癌带来生存获益

　　来自多伦多玛格丽特公主癌症中心的Eric X. Chen报告的2期加拿大癌症临床试验组（CCTG）CO.26试验[1，2]结果表明，相比最佳支持治疗，PD-L1抑制剂Durvalumab与CTLA-4抑制剂Tremelimumab两种免疫治疗药物联合使用可延长晚期难治性结直肠癌患者的总生存期（OS）2.5个月。（摘要号481）

　　这是首个在未选择错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者中证实免疫检查点阻断有效性的研究。

　　该研究共纳入180例晚期难治性结直肠癌患者，所有患者在接受标准方案（包括氟嘧啶、伊立替康和奥沙利铂；如果肿瘤是RAS野生型，还包括EGFR抑制剂）后进展。均未发现已知的dMMR。然而，随后对基线血液的检测（循环肿瘤DNA分子检测）中发现，每组有一例患者具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）/dMMR。

　　患者按照2：1随机分配至Durvalumab 1500mg d1 q28d + Tremelimumab 75mg d1（前四周期）+最佳支持治疗组，或单纯最佳支持治疗组。

　　中位随访15.2个月，联合治疗组的OS优于对照组：6.6个月 vs 4.1个月（HR 0.72；P=0.07）。

　　但两组无进展生存期（PFS）无显著差异：1.8个月 vs 1.9个月（HR 1.01；P=0.97）。

　　联合治疗组与对照组分别有103例和46例患者可评价肿瘤缓解情况。结果显示，联合治疗组有1例（1%）患者达到部分缓解，26例（25.2%）患者病情稳定；而对照组仅4例（8.7%）患者病情稳定；两组均没有患者达到完全缓解。

　　在意向性治疗人群中，联合治疗组的疾病控制率优于对照组：22.7% vs 6.6%（P=0.006）。

　　研究没有观察到Durvalumab和Tremelimumab新的安全性信号。但联合治疗组3/4级不良事件的发生率更高（P<0.01），包括腹痛（7% vs 0%）、疲劳（13% vs 3%）和淋巴细胞增多（23% vs 11%）。两组患者生活质量未受治疗影响。

　　02

　　新辅助化疗或将成为胰腺癌患者新标准方案

　　日本仙台东北大学医学研究生院Michiaki Unno报告的2/3期Prep-02/JSAP-05试验[3，4]结果首次表明，与先期手术相比，吉西他滨+S1新辅助化疗显著改善可切除的胰腺导管腺癌患者的生存。（摘要号189）

　　新辅助化疗组和先期手术组的2年生存率分别为63.7%和52.5%。

　　研究者认为，新辅助化疗可能是可切除的胰腺导管腺癌患者的新标准治疗方案。

　　该研究共纳入来自日本57家中心的364例初治胰腺导管腺癌患者，随机分至新辅助化疗组或先期手术组。

　　新辅助化疗组患者接受吉西他滨1g/m2 d1、d8，口服S-1 40mg/m2 BID d1-d14，共两个周期；另外，对两组根治性切除且在术后10周内完全恢复的患者给予S-1辅助治疗6个月。

　　该研究的2期部分旨在确认试验组的切除率是否足以进入到3期部分。由于新辅助化疗后的成功切除率较高（93% vs 前期手术组的82%），所以满足预先设定的标准。

　　3期部分的主要终点为OS，次要终点包括不良事件、切除率、复发和结节转移。

　　结果显示：

　　新辅助治疗组的中位OS为36.7个月，显著高于先期手术组的26.6个月（HR 0.72；P=0.015）。

　　次要终点方面，新辅助治疗组的淋巴结转移率显著降低（59.6% vs 81.5%）。两组复发率相似，但先期手术组转移至肝的比率明显较高（47.4% vs 30%，P=0.01）。

　　新辅助化疗组有72.8%的患者经历3/4级不良事件，主要是白细胞减少和中性粒细胞减少。

　　03

　　双靶向联合治疗胆管癌显示“惊人”活性

　　胆管癌是一种罕见的恶性肿瘤，多采用化疗，通常预后较差。来自加州大学洛杉矶分校的Zev Wainberg报告的ROAR试验[5，6]结果表明，对于BRAF V600E突变的胆管癌患者，BRAF激酶抑制剂达拉非尼（Dabrafenib ）和MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）两种靶向药联合治疗显示出了有前景的疗效，并具有良好的安全性。（摘要号187）

　　这是首个前瞻性分析BRAF联合MEK抑制治疗BRAF V600E突变胆管癌患者的研究。研究者认为，胆管癌患者应当考虑BRAF基因检测，存在BRAF V600E突变则应考虑达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案。

　　该研究共纳入33例BRAF突变的胆管癌患者，其中30例存在BRAF V600E突变。中位年龄为58岁，78%之前接受过≥2次系统治疗。最终32例患者的数据可评估。

　　患者接受达拉非尼150mg BID+曲美替尼2mg QD治疗，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括PFS、缓解持续时间（DOR）、OR和安全性。

　　中位随访8个月，研究者评估的ORR为41%（13例），其中6例在数据截止时仍维持缓解，7例DOR≥6个月。中位PFS为7.2个月，中位OS为11.3个月。

　　在≥3例患者中发生了3/4级不良反应事件，包括γ-谷氨酰转移酶升高（n=3，9%）和白细胞减少（n=3，9%）。

　　生物标志物分析表明，基线MAPK通路基因高表达的患者对该联合治疗没有反应。

　　04

　　MMP9抑制剂+化疗可改善老年胃癌患者生存

　　在美国纽约长老会医院&威尔?康奈尔医学中心Manish A. Shah报告的一项3期研究[7]中，前线化疗加用MMP9抑制剂Andecaliximab虽然未改善晚期胃癌或胃食管交界处腺癌（GEL）患者的结果，但探索性分析结果表明≥65岁患者的生存结果显著改善，包括PFS和OS。（摘要号4）

　　早期的I/Ib期研究结果显示，mFOLFOX6方案联合Andecaliximab在胃癌或GEL腺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。一线治疗的中位PFS为9.9个月，ORR为50%。

　　这项3期研究纳入432例未经治的HER2阴性胃癌或GEL腺癌患者，比较mFOLFOX6加用或不加用Andecaliximab的疗效。

　　在每个28天周期的d1和d8给予奥沙利铂（共6个周期），然后在每个28天周期的d1和d15给予5-氟尿嘧啶，直至疾病进展。在每个28天周期的d1和d15输注Andecaliximab 800mg，直至疾病进展。

　　治疗比较积极，因为研究人员想要证明真正有所获益，希望OS从11.5个月延长至16.4个月，HR为0.70。

　　然而结果令人失望。虽然加用Andecaliximab后ORR显著改善，但两组生存结果没有差异。加用和未加用Andecaliximab组的中位PFS分别为7.5个月和7.1个月（HR 0.84；P-0.10）.虽然有获益的趋势，但没有统计学意义；两组中位OS分别为12.5个月和11.8个月（HR 0.93；P=0.56）。

　　不过探索性分析结果表明，加用Andecaliximab可改善老年患者的结果。在≥65岁的亚组中，加用和未加用Andecaliximab患者的中位PFS分别为13.9个月和10.5个月（HR 0.64；P=0.029）；中位OS分别为13.9个月和10.5个月（HR 0.64）。

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