2019年，甲状腺癌领域亟待解决的六大问题

　　导读

　　甲状腺癌是内分泌系统常见的恶性肿瘤，近 10 年来发病率呈迅速上升趋势。据统计，在2018年，有近5.4万例甲状腺癌病例被确诊，占当年新确诊病例的3.1%。

　　近年来，甲状腺癌研究领域出现了很多重大进展，也使得这一领域变得非常活跃。即便如此，对于甲状腺癌患者的最佳诊断和管理方法等方面仍然存在一些未解的问题。让我们来看看目前甲状腺癌患者所面临的难题有哪些。

　　一

　　为什么甲状腺癌呈上升趋势？

　　近年来，美国甲状腺癌的诊断率平均每年增长约3.1%，与过去几十年世界范围内甲状腺癌的诊断趋势基本一致。甲状腺癌已经成为上升最快的癌症，如果照目前的趋势继续下去，到2030年，甲状腺癌预计将成为第四常见的癌症。

　　有些人将这种上升趋势归因于对甲状腺疾病的过度诊断，他们认为，由于近年来放射成像技术的广泛应用，很容易因偶然发现甲状腺结节而诊断甲状腺癌。而大多数数据都将甲状腺癌诊断数量的上升归因于甲状腺微小癌的发现，但这通常不会增加死亡率。

　　相比之下，其他研究表明，在过去四十年中，甲状腺癌的大幅增加可能不是过度诊断，而是甲状腺癌发病率的真正生物学上升，与较高死亡率相关的晚期微乳头状甲状腺癌的发病率上升就证明了这一点。这个问题仍然没有解决。这些数据表明，有必要以其他方式研究这个问题，比如通过严格评估从全部疾病范围的不同人群中所获得的其他数据等。

　　二

　　什么会增加患甲状腺癌的风险？

　　众所周知，甲状腺癌往往是由甲状腺结节演化而来。但由于甲状腺结节非常常见(超过60%的终生风险)，且恶性肿瘤的整体风险相对较低且稳定，因此准确区分良性和恶性结节十分重要。

　　目前已知的甲状腺癌危险因素包括儿童时期暴露于头部和颈部的电离辐射，以及暴露于骨髓移植或核事故后放射性沉降物的辐射。除了罕见的髓样亚型，遗传因素在分化的甲状腺癌中只占5%-10%。

　　某些疾病也容易导致甲状腺癌的发生，比如考登病、家族性腺瘤性息肉病、卡尼综合征、维尔纳综合征，以及髓样甲状腺癌、多种内分泌肿瘤2A型和2B型。

　　然而，某些甲状腺结节易变为恶性的特征，还有待进一步发现。虽然大多数甲状腺结节是良性的，但依然需要更多的了解来指导临床医生确定哪些结节是可疑的，需要进行检查，甚至可能需要手术。

　　目前的指南结合甲状腺结节的大小和超声成像的外观，提供了有用的建议。这方面知识的提高将使我们能够更准确地评估临床实践中遇到的每个甲状腺结节的风险。

　　三

　　分子标记物的作用是什么？

　　大约四分之一的甲状腺结节在细胞学上是不确定的。在20世纪末，分子标记物检测出现之前，甲状腺手术历来被推荐给绝大多数结节患者，导致了近70%的甲状腺手术病理良性患者进行了不必要的手术。

　　分子标记物检测主要是利用DNA、RNA或microRNA表达谱，更准确地评估甲状腺结节内甲状腺恶性肿瘤的可能性。然而，这些测试并不是普遍可用的，价格可能会很昂贵，并且需要额外的吸气材料。

　　近年来，甲状腺结节的分子评估领域取得了突破性进展，进一步的细化无疑将有助于确定哪些结节真正需要术后切除和额外治疗。

　　四

　　所有甲状腺癌都需要手术吗？

　　甲状腺癌历来以切除肿瘤的方式来治疗，如甲状腺叶切除术或全甲状腺切除术。

　　近年来，与进行手术相比，人们对监测经活检证实的乳头状微小癌越来越感兴趣。事实上，对于其他癌症，如前列腺癌，已经成功地建立了“积极监测”。

　　自上世纪90年代初以来，日本发表了一系列对近1500名患者的随访研究，结果表明，对某些低风险甲状腺乳头状癌患者来说，观察可作为一线选择。

　　在美国，积极监测甲状腺癌的概念较新，目前只有少数几个中心提供这种监测。一项在纪念斯隆凯特林癌症中心进行的研究，对291名患者进行积极监测平均约25个月的时间。该研究在持续监控中发现，只有3.8%的人群肿瘤生长≥3毫米，也没有区域或远处转移发生。在积极监测乳头状甲状腺癌的患者中，妊娠和确诊年龄较低似乎是病情进展的危险因素。

　　然而，可以作为甲状腺癌患者自主选择的监测机构还有待发现。

　　五

　　NIFTP的诊断意味着什么？

　　2016年，Nikiforov和他的同事发表了一项具有争议性的研究结果，该研究提出了一种新的甲状腺肿瘤亚型，这种亚型生长非常缓慢，且预后良好。

　　该研究对 109 例非浸润性包裹性滤泡型甲状腺乳头状癌（encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma，EFVPTC）和101例浸润性 EFVPTC分别进行了10～26 年及1~18年的随访，并进行了对比。

　　结果发现，109 例非浸润性 EFVPTC患者均获得无病生存。而浸润性 EFVPTC 患者则出现了复发和进展，其中 5 例远处转移，2 例死亡。

　　尽管这项研究的样本量很小，且存在一定的局限性，但这些发现依旧为患者和科学界带来了极大的兴趣，最终导致将非浸润性 EFVPTC重新更名为“具有乳头状癌核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（noninvasive follicular thyroidneoplasm with papillary-like nuclear features， NIFTP）”，成为一种肿瘤亚型。

　　这种诊断的流行程度，以及被诊断为低级别甲状腺癌与良性肿瘤的长期心理社会影响，仍有待进一步研究。

　　六

　　晚期和难治性甲状腺癌有哪些治疗方法？

　　在甲状腺癌领域最令人兴奋的是关于晚期或难治性肿瘤患者靶向治疗的相关文献的迅速增长。

　　传统的甲状腺癌治疗包括甲状腺手术和放射性碘(RAI)消融术。目前正在进行的研究集中在如何让甲状腺癌的药物更有效地促进非RAI-avid疾病患者吸收RAI。

　　一些研究小组还在研究常规化疗对甲状腺癌患者，包括那些患有再生甲状腺癌的患者的益处。外放射对某些放射系顽固性疾病患者的局部控制可能提供一些额外的益处。

　　新型分子靶向治疗是治疗晚期或难治性甲状腺癌的另一种有前途的方法。激酶抑制剂可以靶向表现出特定基因突变的具有活性的甲状腺癌，近年来已批准四种药物(两种用于分化型甲状腺癌，两种用于髓样甲状腺癌)用于临床。

　　这些多靶向激酶抑制剂已被证明可以改善结构进展性、赖氨酸耐受性分化的甲状腺癌和甲状腺髓样癌患者的无进展生存，但它们也存在大量的副作用。

　　此外，免疫疗法(如检查点抑制剂，其靶向免疫系统的调节因子以改变对癌症的反应)在甲状腺癌中的潜力也越来越受到关注，它们与包括垂体炎和甲状腺炎在内的各种内分泌功能障碍有关。

　　目前正在进行的临床试验和研究对于评估靶向治疗药物对晚期疾病患者的长期疗效和耐受性至关重要，否则这些患者几乎没有治疗可以选择。

　　总而言之，2019年，甲状腺癌领域仍然存在许多问题，全世界的研究人员和临床医生都在积极寻求这些问题的答案。甲状腺癌是一个动态的多学科领域；正在进行大量流行病学研究和临床试验将对理解与管理甲状腺癌至关重要。

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