乳腺外科医生要丢饭碗？乳腺癌新辅助化疗后或可免除手术

　　文丨祝旭龙

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　对于三阴性和HER2扩增型乳腺癌来说，新辅助治疗常常能带来很好的收效，病理完全缓解（pCR）率较高。然而，由于缺乏有效的pCR预测指标，临床完全缓解（cCR）的患者，即使已经达到pCR，也不得不接受手术。

　　外科医生往往只能说：“好吧，我们知道你的肿瘤已经不见了，但你还是需要把乳房交给我，来证明我们所看到的。”对于这些患者，手术似乎不再是一种治疗手段，而是一种检验治疗结果的手段。

　　那么是否有可能准确预测那些已经达到pCR的患者，从而免于手术呢？近期研究为我们带来了好消息。

　　2018年，《肿瘤外科学年鉴》在线发表了美国MD安德森癌症中心（MD Anderson）乳腺肿瘤外科Henry M. Kuerer教授团队的一篇文章，名为“活检检测乳腺癌新辅助化疗（NAC）后pCR的可行性试验：影像学评价及相关终点”。

　　这项前瞻性试验纳入了40例（T1-3、N0-3、M0三阴性/HER2阳性）的乳腺癌患者，给予新辅助治疗后，通过B超或钼靶定位，对残留的肿块、钙化、影像学异常位置做了穿刺活检，其中检测到19名患者达到了pCR。

　　经证实，这种检测方法的敏感性、特异性和准确性分别为100%、95%、98%，均高于单纯影像学检查。这其中，钼靶引导下活检的准确性较超声引导下活检更高。

　　下面就将文章分享给大家。

　　乳腺癌术前新辅助化疗的广泛应用和过去10年pCR率的增高，使人们开始关注在特殊情况下不做手术的可能性。pCR率随分子分型的不同而有所差异，目前报道比率最高的的是HER2阳性和三阴性乳腺癌（40%-75%） 。

　　传统的成像方式，如乳腺钼靶（MMG）和超声（US）对新辅助化疗后治疗反应的预测精度有限（分别为30%和60%）。乳腺磁共振成像（MRI）对pCR的判定具有较高的敏感性，但特异性低（60%-83%），使得MRI无法安全地判定患者是否可以免除手术。

　　影像引导下对瘤床穿刺活检（IGBx）可能是一个可接受的替代方案，以识别患者是否达到pCR。事实上，多项关于术前IGBx预测pCR的临床试验正在进行当中。本临床试验的主要目标就是评估IGBx对乳腺癌患者新辅助化疗后pCR评估的准确性。虽然既往研究表明，IGBx可以准确地识别pCR（98%）。然而，次要研究目标，IGBx的影像学分析尚未报道。

　　研究方法

　　首先来了解下研究的方法。

　　■ 入组患者

　　这项可行性研究只纳入HER2阳性和三阴性乳腺癌亚型，这两种亚型的乳腺癌有较高的可能性实现pCR。这些患者都符合：MD Anderson乳腺外科、穿刺确诊HER2阳性或三阴性乳腺癌的女性、分期在T1-3+N0-3+M0、接受新辅助化疗，符合试验条件的患者经MD Anderson机构审查委员会批准，并签署书面知情同意书。

　　■ 基线影像和新辅助化疗后的影像

　　患者在初始和新辅助化疗完成后均进行钼靶和超声检查。乳腺钼靶根据阅片医生的要求常规取得3-4个角度的视图。每个患者进行全乳房和腋窝的超声检查，以及病灶局部超声检查。

　　■ 图像分析及活检

　　根据美国放射协会的第五版乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）分类法描述影像学检查结果。分别用钼靶和超声记录肿块的三维大小。影像学完全缓解（rCR）定义为新辅助化疗后影像学未见异常。对有残留钙化或无影像学异常的患者推荐使用钼靶定位，对于有残留肿块、超声可见的结构变形或不适合钼靶定位的病灶（较深的病变、距皮肤1-2cm的病变、腋尾区病变）推荐使用B超定位。

　　所有患者均接受B超或钼靶定位的细针穿刺和真空辅助旋切活检（VACB）。取出了化疗前的定位夹后而在活检腔放入新的定位夹，或是在相邻位置保留前后两个定位夹，才被认定为准确完成目标。通过穿出标本的X线拍片+穿刺前、穿刺后的乳腺钼靶来估算钙化的清除率，分为小于50%、50% - 90%或大于90%。

　　研究结果

　　接下来一起看下研究的结果如何。

　　本研究入组40例浸润性导管癌患者。中位年龄是50.5岁（26-76岁），其中14名患者是HER2阳性（8例ER/PR+，5 例ER/PR-，1例ER+/ PR-），26名患者是三阴性。36例患者为T1-2，38例患者为高分级肿瘤。最终19例患者达到了pCR：HER2阳性患者为6/14，三阴性患者为13/26。

　　■ 钼靶与B超的成像表现与pCR不相关

　　基线和活检前的影像学数据见表1。未达到pCR的患者，从基线到活检前肿瘤大小的中位缩小数值为0.7cm（4.5-0.3cm）。对于pCR的患者，B超检查显示肿瘤中位缩小1.8cm（4.9-2.9cm）；钼靶检查显示中位缩小1.5cm（4.2-0.2cm）。钼靶与B超的成像表现（如乳房密度）与pCR没有关联性。　

　　B超与钼靶表现对应pCR的结果见表2。在19例pCR患者中，有12例（63%）在至少1中成像方式上显示异常，5例具有肿块/结构异常，1例有肿块伴钙化，6例仅有钙化。

　　14例基线检查即有钙化的患者中，13例在新辅助化疗后有钙化残留，但均未发现残留钙化的增加。无残留钙化的1例患者及7/13例有残余钙化的患者达到了pCR（5例HER2阳性，2例三阴）。5/17新辅助化疗后具有残留肿块的患者达到了pCR（1例HER2阳性，4例三阴）。

　　8例患者达到了影像学完全缓解，化疗前，这些患者7人有肿块，1人有肿块伴钙化。8人中，其中1名之前有肿块的患者，在之后的手术标本中见到癌残留。

　　■ 相比B超，钼靶引导活检的阳性预测更高、错误率更低

　　25例患者在术前接受了钼靶定位活检，15例患者接受了B超定位活检，钼靶定位获得的中位活检条数明显高于B超（12 vs. 8）。获得条数较少的患者（4-6条）多是因为肿块靠近皮肤或胸壁，或活检过程中出血较多。

　　所有患者均接受两针细针穿刺。钼靶引导活检对于pCR的阳性预测价值远高于B超（100 vs. 60%， P<0.05）。同样的，钼靶引导活检的错误率也更低（0 vs. 40%， p<0.05）。在没有微小钙化的亚组，钼靶定位的准确性也高于B超（100 vs. 92%）。

　　■ pCR预测准确性：旋切>细针

　　联合细针及旋切活检检测到所有的pCR病例，然而，细针活检漏掉了11例残留癌的病例，旋切活检漏掉了2例残余癌。对于总的准确率，旋切对细针是95% vs. 73%。

　　在40个患者当中，细针联合旋切检测漏掉了1例残余癌的患者，这一例假阴性的患者后来于靠近皮肤处发现癌灶，由于病变位置太靠近皮肤，患者只在钼靶定位下取得4条组织。

　　另一例患者，旋切活检未见癌，但在细针穿刺标本中看到癌组织。他的术前钼靶显示，靠近胸壁的位置有一处非对称性致密组织并有夹子标记；术前B超发现夹子标记处结构紊乱。由于病灶的位置较深，所以给这位患者使用了超声引导下活检，取得了6条组织。穿刺后的钼靶显示穿刺位置是正确的，并且前后留下的夹子在相邻位置。这两个旋切活检的假阴性病例，都是取得了较少的穿刺条数。

　　对于13例发现残余钙化的患者，11例是通过钼靶活检，2例通过B超活检。活检过程中的钙化清除率，5名患者<50%，5例患者在50%-90%之间，3例患者大于90%。穿刺条数与钙化清除率、钙化清除率与pCR没有直接联系。

　　讨论

　　■ 影像引导下对瘤床穿刺活检可准确预测无需手术的患者，且钼靶优于B超

　　本研究中，研究人员证明了单纯的钼靶和B超对于新辅助化疗后pCR的判定准确性低（分别为73%和73%），而影像引导下的瘤床活检预测准确率高（98%）。我们还发现，钼靶引导下旋切活检预测准确率高于B超引导。

　　研究中，达到pCR的19例患者中，大部分都发现了钼靶或B超的影像学异常，5名患者发现肿块，7名患者发现钙化或肿块伴钙化。新辅助化疗后残余钙化由于没有共识性管理方法，所以备受关注。

　　以往的研究表明，残余钙化的程度和外观/尺寸的改变，均不能可靠的提示pCR。同样，本研究也发现残余钙化与pCR无关。2015年发表的一篇文章，纳入494例接受新辅助化疗的乳腺癌患者，术后病理证实，49%的残余钙化与残余癌相关，41%的残余钙化是良性的。更近的一个研究，纳入90例患者，发现新辅助化疗后MRI的强化灶、钼靶下的残余钙化与pCR没有显著的关联性。

　　仔细回顾患者的影像片和活检技术，包括2例旋切活检假阴性的患者，发现在一些潜在的条件下容易出现活检遗漏残余癌。第一例患者，细针与旋切活检均为假阴性，有一处小的病变靠近皮肤，B超引导下只取得了4条活检组织。肿瘤与皮肤关系紧密可能导致了假阴性的发生。回溯起来，这种情况的患者可能不适合入组试验。

　　第二例患者细针阳性，旋切假阴性，她的病灶靠近胸壁，超声引导活检只取得6条组织。肿瘤的位置也限制了活检取得的数目。两个患者都是由于肿瘤的位置增加了活检技术的难度，导致瘤床采样过疏。所以距皮肤小于1cm的病灶和靠近胸壁的深在病灶可能不适合入组这项临床试验。

　　本研究中，大部分的患者选择了钼靶引导活检（63%），因为可以比B超引导取得更多的条数（中位12对8）。Heil等报导了一项多中心试验，入组了164名患者，对她们进行了旋切活检，结果显示了71%的阴性预测率，其中假阴性率高达49%。他们绝大多数患者（87%）接受B超引导下活检，并且取得了较少的活检条数，这可能导致他们的假阴性率与我们不同。我们的两位假阴性患者都使用了B超引导下活检。

　　我们的研究显示了钼靶引导较B超具有更高的阳性预测价值和更低的错误率，提示钼靶引导下活检能够更好地预测pCR。两个研究都显示，钼靶立体定向引导活检较B超更具有稳定性和可重复性。

　　我们常规在活检后放置一枚新的标记夹，以便于随后拍片验证活检的位置和取样。本研究大约1/3的残余钙化患者具有<50%的钙化清除率，我们发现钙化清除比例和pCR的预测没有关联。但鉴于对新辅助化疗后残余钙化处理方式的争议，对于参与此研究的患者，建议活检时尽量取得大部分的钙化（90%），以避免取样不足。

　　■ 研究存两大局限性

　　本研究的一个局限性是没有用MRI评估残余病灶，反映了现存这类研究的普遍问题。MRI是评估新辅助化疗后残余病灶最敏感的检查，据报道其敏感性、特异性、准确性分别为86%-92%，54%-89%和76%-90%。一项跨度18年、总结了44个研究、2050例患者的meta分析发现，MRI对于残余病灶的评估敏感性为（83%-87%），特异性跨度较大（54%-83%）。鉴于MRI预测pCR的特异性较低，目前还不完全清楚将MRI纳入本试验是否会带来额外的益处。

　　另一个局限性是，本试验只纳入了HER2阳性和三阴性的乳腺癌，因为试验设计是在一个小规模可行性试验中实现最大化的pCR。未来的试验应考虑纳入更广的患者群体，来评估其它亚型的乳腺癌是否符合本试验的假说，尽管Luminal A型乳腺癌的pCR率预计会很低。

　　目前MD安德森癌症中心还有多个正在进行的试验，美国国内也有众多更大规模的临床试验，（包括NRG BR005）也在筛选治疗反应好的患者尝试免除手术，英国与荷兰也有相似的研究正在进行。旨在精心挑选的患者中进行高质量的定位活检，以期充分识别患者，避免手术。

　　作者有话说：

　　从真实世界来看，本研究所涉及活检及评估程序较为严苛、复杂，临床实际环境中是否能够较好复制，患者能否接受如此性价比的操作和潜在更密集的随访，还得打一个问号，有待进一步大样本研究的数据。

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