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颠覆!葡萄糖并非癌细胞生长必需“口粮”, “饿死”癌细胞还有望吗?| 一周资讯

2019-01-15 00:33:20医学界
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核心提示:  除了葡萄糖,癌细胞可能还有其他途径获得能量;更长时间随访数据再次证实帕博利珠单抗一线治疗晚期肺癌生存获益;长得胖,照个X线都吃的射线更多,癌症风险也更大。


  文丨Sharon

  来源丨医学界肿瘤频道


  01

  颠覆传统癌症代谢认知!葡萄糖非鳞状细胞皮肤癌生长必需

  通常认为,癌细胞生长需要葡萄糖作为其“口粮”,也有很多科学家在探索阻断葡萄糖供应能不能“饿死”癌细胞。然而,近日来自加州大学洛杉矶分校的Heather Christofk和Bill Lowry等研究[1]发现,鳞状细胞皮肤癌不需要增加葡萄糖来促进其发育和生长,打破了长期以来我们对癌症代谢的认知。这项研究发表在Nature Communications杂志。

  根据癌症代谢理论的基本学说,癌细胞是糖酵解的,这意味着它们比正常细胞消耗更多的葡萄糖并产生更多的乳酸。这种代谢转变称为有氧糖酵解或Warburg效应,已在数千个实验中观察到,并启发了旨在通过阻止癌细胞增加葡萄糖消耗进而阻止肿瘤生长的治疗方法。然而,迄今为止,这种治疗方法尚未在临床试验中获得成功。

  考虑到这些临床局限性,Christofk和Lowry开始研究增加葡萄糖消耗对于癌症的形成和生长是否是不可或缺的。

  而之所以决定以鳞状细胞皮肤癌作为模型来解决这个问题,是因为近年来他们对这种癌症的性质已经已经有了两个关键的发现。

  在2011年,他们发现在皮肤表面薄而扁平的细胞中形成的鳞状细胞皮肤癌,可能起源于毛囊干细胞。毛囊干细胞在人的一生中产生毛发,大部分时间不活动,但在新的毛发周期(即新毛发生长时)会活跃起来。在2017年,他们发现毛囊干细胞是糖酵解的,并通过增加葡萄糖消耗来快速激活和产生毛囊。

  “这些发现引发了我们的疑问:鳞状细胞皮肤癌细胞糖酵解,是因为它们是癌细胞,所以改变了代谢方式从而为快速生长提供能量,还是因为它们起源的毛囊干细胞是糖酵解的?” Lowry说。

  为了回答这个问题,研究小组研究了鳞状细胞皮肤癌在毛囊干细胞经过基因改造以限制其葡萄糖消耗的动物模型中的进展。具体而言,他们使一种叫做乳酸脱氢酶-α的基因失活,这种基因催化细胞将葡萄糖转化为乳酸的过程的最后一步,失活后就会阻止这一步的发生,并反过来导致细胞显著降低葡萄糖消耗。

  然而,这种变化对癌症发生或进展没有影响。当葡萄糖不足以满足其增加的需求时,该模型中的癌细胞改变了其代谢方式,从氨基酸谷氨酰胺获得能量。

  “这些研究结果表明,肿瘤具有代谢灵活性,可以使用除葡萄糖以外的营养来促进其生长。” Christofk表示,“了解癌症用于生长的所有营养成分对于开发能够成功靶向癌症代谢的药物至关重要。”

  该团队还使用经过基因改造以增加葡萄糖消耗的毛囊干细胞进行了逆向试验,对他们的发现进行双重验证。如果他们最初的发现不正确,那么刺激葡萄糖消耗将会加快肿瘤生长。

  然而事实并非如此。虽然这些细胞仍然会形成癌症,但速度并没有加快,病情也没有更加严重。

  作为下一步,该团队将进行实验,以确定减少葡萄糖和谷氨酰胺的消耗是否可以阻止鳞状细胞皮肤癌的生长。

  “如果限制癌症对这两种营养素的摄入被证明是有效的,则意味着为临床提供了一种联合疗法。”Lowry说。

  实际上,目前已经有一些证据表明这种联合疗法可以治疗肺鳞癌。Christofk和Lowry's的同事,也就是加州大学洛杉矶分校肺癌和重症监护医学部门的副教授David Shackelford发现,肺鳞癌在无法增加葡萄糖消耗时会代谢谷氨酰胺。而联合使用两种候选药物时,可能通过减少这两种营养素的摄入而阻止肺鳞癌生长。

  不过Lowry警告说,虽然这些发现令人鼓舞,但将联合疗法用于人鳞状细胞癌治疗仍任重道远。在一个潜在治疗方法中,加用每一种药物都会有其自身的风险和副作用,因此识别和检测对人既安全又有效的联合疗法是一个漫长且艰巨的过程。

  02

  KEYNOTE-024研究最新数据:帕博利珠单抗相比化疗延长晚期肺癌患者总生存近16个月

  KEYNOTE-024研究[2]25.2个月随访结果显示,对于PD-L1≥50%且无EGFR/ALK突变的初治晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,一线帕博利珠单抗(俗称“K药”)相比化疗能带来近16个月的总生存(OS)获益。即使是从化疗交叉至帕博利珠单抗治疗的患者,也能带来显著OS获益。

  首先来了解下这项研究的背景。

  KEYNOTE-024是一项国际化、随机、开放标签、III期研究,在PD-L1≥50%且无EGFR/ALK突变的初治晚期NSCLC患者中比较帕博利珠单抗单药治疗与含铂化疗。

  在预先设定的二次分析(中位随访11.2个月)中,帕博利珠单抗相比化疗显著延长无进展生存(PFS;HR 0.50)和OS(HR 0.60);两组均未达到中位OS;而且帕博利珠单抗总体耐受良好。

  基于这些结果,独立数据和安全性委员会推荐提前终止试验,并允许随访分配至化疗组的患者使用帕博利珠单抗。这些从化疗组交叉至帕博利珠单抗组的患者的OS也得到改善,但由于很多患者都进行了交叉,所以观察到的治疗效果可能有所减弱。

  因此,在中位随访25.2个月后,研究者报告了最新的OS和其他疗效、安全性结果,并介绍了这些交叉治疗患者在调整潜在偏倚后的分析结果。

  接下来我们一起来看下KEYNOTE-024研究延长随访的结果。

  KEYNOTE-024研究共纳入来自16个国家142家中心的305例患者,随机接受帕博利珠单抗(200 mg Q3W,长达2年;n=154)或研究者选择的含铂化疗方案(4-6周期;n=151)。

  主要终点为PFS,OS为重要的关键次要终点。

  在数据截止时(2017年7月10日),中位随访时间为25.2个月,帕博利珠单抗组和化疗组分别有73例和96例患者死亡。两组中位OS分别为30.0个月(95%CI 18.3个月至未达到)和14个月(95%CI 9.8-19.0个月)(HR 0.63;95%CI 0.47-0.86)。

  Kaplan-Meier分析显示,在12个月时,两组的OS率分别为70.3%和54.8%;24个月时分别为51.5%和34.5%。在所有亚组中,帕博利珠单抗相比化疗都观察到OS获益。

  化疗组共有82例患者交叉至帕博利珠单抗组。其中17例患者按照研究者评估达到客观缓解(ORR,20.7%),19例(23.2%)患者病情稳定。在交叉后,中位至缓解时间为2个月,中位缓解持续时间未达到。

  采用简化两阶段法调整交叉时,帕博利珠单抗组与化疗组OS的HR为0.49(95%CI 0.34-0.69);使用等级结构保留失效时间模型、逆删失概率加权分析进行调整时,也得到类似的结果。

  而且,帕博利珠单抗组相比化疗组发生的治疗相关3-5级不良事件更少,分别为31.2%和53.3%。

  该延长随访结果支持,将帕博利珠单抗单药治疗作为PD-L1≥50%且无EGFR/ALK突变的初治晚期NSCLC患者的一线治疗标准方案。

  03

  又一个减肥的理由:胖子得X线辐射相关癌症的风险高153%

  根据最近发表在Journalof Radiological Protection杂志的一项研究[3]结果,接受X线检查的肥胖患者患辐射相关癌症的风险比其他患者高153%。

  研究者指出,在CT检查和介入手术中,肥胖患者接受的辐射剂量均更高。

  在本研究中,研究者分析了年龄为18-83.2岁、体质指数(BMI)≥30kg/m2且有投影放射史的630名患者。

  结果发现,与正常体重者相比,肥胖患者X线剂量面积乘积的第75百分位:

  腹部高出604%(前后位);

  腰椎高657%(前后位和侧位);

  颈椎高出200%(前后位和侧位);

  骨盆高158.6%(前后位);

  胸部高出133%(后前位)。

  据研究者估算,与正常体重的成年患者相比,肥胖患者的辐射相关终生癌症风险高153%。

  不过,研究者认为,患者并不应该推迟X线检查,这对于患者得到正确的诊疗非常重要。

  研究者指出,虽然总体上X线造成癌症的风险非常低,但我们迫切需要对超重和肥胖患者进行更多研究,从而了解如何对这些人群尽量减小剂量,并形成更有力的辐射相关指南以降低其风险。

  (本文为医学界肿瘤频道原创文章,转载需经授权并标明作者和来源。)

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