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最最全面的乳腺癌2018年度学术盘点来了!| HR+早期乳腺癌篇

2019-01-11 00:01:14医学界
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核心提示: 新旧交替之际,《医学界》特邀请国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院马飞教授对2018年乳腺癌领域的重要临床研究进行了回顾,主要包括HR+早期乳腺癌、HER2+早期乳腺癌和晚期乳腺癌。今天首先来了解下2018年HR+早期乳腺癌有哪些治疗进展,并请持续期待精彩续篇~


  文丨马飞  国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院

  来源丨医学界肿瘤频道


  我国乳腺癌发病率仍在快速增加中

  乳腺癌严重威胁中国乳腺癌患者的生存,2018年发布的2014年中国乳腺癌数据[1]显示 ,中国乳腺癌新发病人口已经达到27.8万人,由乳腺癌导致的死亡达到6.6万,而且中国乳腺癌的发病率仍在快速增加中[2]。

  乳腺癌的治疗由不同的进程程度决定[3]。

  早期乳腺癌,以局部治疗为主,系统治疗为辅,进而追求患者的长期无病生存,以至于治愈;

  晚期乳腺癌患者,因为很难治愈,因此更强调延长生命的同时尽可能提高患者的生活质量,减少疾病负担,主要接受系统治疗;

  对部分局部晚期或者肿瘤负荷比较大的患者,手术前新辅助逐渐成为新的选择,能够让不可手术患者获得可手术机会,让不可保乳患者获得保乳机会,如果在新辅助治疗后达到病理完全缓解(pCR)更能进一步预示患者具有更好的预后,同时新辅助治疗也逐渐成为新药研发的平台。

  近些年来乳腺癌的治疗取得很大的进步,今年更是有多项令人惊喜的临床研究结果获得了报告,本文将分别针对2018年早期和晚期乳腺癌重要的临床研究进行回顾。

  HR+早期乳腺癌研究进展

  1

  TAILOR-X研究:低危患者化疗降阶

  TAILOR-X研究[4] 是一项随机III期研究,在HR+HER2-淋巴结阴性、21基因复发评分中等(11-25分)的早期乳腺癌患者中,对比化疗+内分泌治疗和单纯内分泌治疗。

  研究入组了10273例患者,其中包括21基因评分中等的患者6711例,随机接受化疗+内分泌治疗和单纯内分泌治疗。采用非劣效设计,非劣效界值预设为1.322。

  最终,该研究达到非劣效性主要研究终点,在意向性人群(ITT)中单纯内分泌治疗组的无浸润性疾病复发生存(iDFS)不劣于化疗联合内分泌治疗组(HR 1.08, 95% CI 0.94, 1.24, P=0.26)。

  在9年时,两组间具有相似的iDFS(单纯内分泌83.3% vs 化疗内分泌84.3%)、无远处复发间期(单纯内分泌94.5% vs 化疗内分泌95.0%)、无远处局部复发间期(单纯内分泌92.2% vs 化疗内分泌92.9%)和总生存(OS;单纯内分泌93.9% vs 化疗内分泌93.8%)。

  化疗的获益在不同的RS评分和年龄(P=0.004)不同,化疗在年龄≤50岁和复发评分16-25分的患者中有获益。

  在HR+HER2-腋窝淋巴结阴性且RS评分11-25分的早期乳腺癌患者中,辅助内分泌治疗与化疗内分泌治疗具有相似的疗效,但也显示年龄≤50岁的患者依然能够从化疗中获益。因此NCCN指南[5]推荐对淋巴结阴性HR+HER2-且T>0.5cm的患者应用21基因检测指导方案选择。

  2

  ASTRRA/HOBOE:强化绝经前HR+患者内分泌联合卵巢功能抑制(OFS)

  绝经前HR+早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗联合OFS的应用一致存在争议。

  SOFT研究比较他莫昔芬+OFS vs 他莫昔芬单药,5.6年随访结果并未达到主要终点[6],虽然8年长期随访结果显示具有显著差异,但仅是描述性结果[7];

  TEXT-SOFT联合分析中位随访5.7年结果提示,辅助依西美坦+曲普瑞林相对于他莫昔芬+曲普瑞林显著改善无病生存(DFS)[8] ,而且9年随访结果获益仍持续[9];

  但在ABCSG-12中对比戈舍瑞林联合他莫昔芬 vs 戈舍瑞林联合阿那曲唑的疗效,结果显示阿那曲唑组对比他莫昔芬组的DFS率差异无统计学意义,而且在OS率方面,阿那曲唑组甚至比他莫昔芬组更差[10]。

  因此如何进一步在临床中选择联合OFS与否仍需证据支持。ASCO上报告的ASTRRA[11]和HOBOE据[12]为此进一步提供了证据。

  ■ ASTTRA研究

  ASTTRA研究是一项前瞻性、随机、Ⅲ期临床研究评价了针对绝经前状态或化疗后卵巢功能恢复的HR+乳腺癌患者,OFS联合他莫昔芬治疗的有效性。主要研究终点和次要研究终点分别为5年DFS率和OS率。

  研究招募1483例绝经前(年龄≤45岁)的HR+早期乳腺癌患者,既往完成了根治性手术、新辅助或辅助化疗。根据卵泡刺激素(FSH)的水平和月经情况,在2年内每6个月进行一次卵巢功能评估。当被确认为绝经前或者月经周期恢复时,则随机分组至接受5年他莫昔芬组(T-only)或5年他莫昔芬+2年OFS组(T+OFS)治疗。最终有1282例患者被纳入研究当中。

  中位随访63个月结果显示:

  T+OFS组患者的5年DFS率为91.1%,而T-only组为87.5%(HR=0.686,95%CI 0.483~0.972;P=0.033);

  在T+OFS组5年OS率为99.4%,T-only组为97.8%(HR=0.310,95%CI 0.102~0.941;P=0.029)。

  结论认为,对于绝经前和化疗导致的闭经恢复后,在他莫昔芬的基础上联合OFS能够显著改善患者预后。

  ■ HOBOE-2研究

  HOBOE-2(Hormonal BOne Effects-2)研究是一项多中心随机III期研究在绝经前乳腺癌患者中比较他莫昔芬+曲普瑞林(T)、来曲唑+曲普瑞林(L)或唑来膦酸+来曲唑+曲普瑞林(ZL)治疗。

  共纳入1065例ER/PR+的早期乳腺癌患者,最后一次月经在随机前1年内,随机接受T、L或ZL。

  中位随访65个月,T组、L组和ZL组的5年DFS分别是85.4%、93.2%和93.3%。

  ZL vs T 显著改善DFS(HR=0.52, 95% CI 0.34-0.80, P=0.003) 。

  L vs T (HR 0.72, 95% CI 0.48-1.07, P=0.06) 和ZL vs L (HR 0.70, 95% CI 0.44-1.12, P=0.22) 无显著统计学差异。

  安全性分析显示L组26例患者(7%),ZL组59例患者(17%)由于毒性或患者拒绝而早期停止指定治疗。T组、L组、ZL组的3-4级不良反应的发生率分别为4%、7%、9%。ZL组出现了4例下颌骨坏死。

  在绝经前HR+早期乳腺癌患者中,唑来膦酸+来曲唑+OFS相较于他莫昔芬+OFS可以显著改善DFS;唑来膦酸+来曲唑依从性是问题;唑来膦酸+来曲唑和来曲唑的毒性更强。

  越来越多的证据显示,内分泌治疗基础上联合OFS,能够改善绝经前患者的预后,但是如何选择适合接受OFS治疗的患者仍需要进一步探索,今年ASCO上公布的TEST-SOFT研究STEPP分析通过将不同风险因素进行组合进而评估患者的复发风险,为患者的选择提供了参考手段据[13]。联合OFS的安全性管理也是后续研究应关注的方向。

  3

  AERAS研究和EBCTCG META分析:延长内分泌治疗的利与弊

  对于HR+乳腺癌患者来说,即使接受了5年的标准内分泌治疗,但在完成之后的15年后依然面临远处复发的风险[14]。然而延长辅助内分泌治疗超过5年的临床研究还存在矛盾[15]。SABCS上公布的AERAS研究[16]和EBCTCG的META分析[17]对延长内分泌治疗的模式进行了进一步探索。

  ■ AERAS研究

  AERAS研究(阿那曲唑延长辅助治疗随机试验)是一项芳香化酶抑制剂(AI)辅助治疗延长至10年的前瞻性随机、多中心、开放性的Ⅲ期试验。

  该研究显示:

  延长阿那曲唑治疗至10年对比停用阿那曲唑,显著提高DFS率(91.9%vs 84.4%, HR 0.548, P=0.004);

  但两组患者的OS率无显著差异(99.5% vs 99.6%, HR 1.389, P=0.665);

  且延长组患者的不良事件发生率高于停药组。

  ■ EBCTCG META分析

  EBCTCG META分析是由早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)发起的一项纳入12项随机试验超过2万人的荟萃分析。

  其结果显示:

  接受5年他莫昔芬内分泌治疗后绝经的HR+乳腺癌患者,后续给予~5年AI的延长内分泌治疗,可显著降低早期乳腺癌~35%的复发风险;

  而接受过5年AI(含或不含他莫昔芬)治疗的HR+乳腺癌患者,后续给予AI的延长内分泌治疗可降低早期乳腺癌的复发风险~20%;

  复发风险的降低出现在既往他莫昔芬治疗后的前两年和既往AI治疗之后的第三年;

  淋巴结越多的患者获益更多;

  内分泌治疗5年后,继续接受延长AI治疗的患者骨折发生率增加~25%。

  延长辅助内分泌治疗超过5年会给患者带来临床获益[18],但同时也会带来不良反应[19]和经济成本的增加,因此在临床实践中决定患者的治疗路径需要更加个体化的决策,需要考虑风险、疗效、毒性和依从性的管理[20],期待未来能够更多的手段来解决精准治疗的问题。


  专家简介

  马飞教授

  马飞,主任医师、教授、博士生导师。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任。兼任国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员、国家卫生健康委员会青创中心青年导师、中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长、中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主任委员、中国药师协会肿瘤专科药师分会副主任委员、中国医促会乳腺癌青委会主任委员、北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会主任委员、中国抗癌协会乳腺癌青年委员会副主任委员、Cardio-Oncology等中英文杂志编委等职。

  (本文为医学界肿瘤频道原创文章,转载需经授权并标明作者和来源。)

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