吴一龙教授：未来三年是免疫治疗的关键发展期！药品高质量是民族药企取胜之道

　　近几年，免疫治疗在肿瘤界刮起了一股持续热潮，方兴未艾。如果说之前大家都在隔岸观火、看热闹。今年，免疫治疗则真真切切走到了我们身边，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相继在国内获批，尽管适应证都很有限，但还是引起了不小轰动。

　　而国内免疫抑制剂也不甘示弱，由信达生物和礼来制药合作开发的信迪利单抗就已经跻身C位，于12月27日正式获批，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。与此同时，一线联合治疗肺癌的Ⅲ期临床研究也已经开展。

　　那么当下我国的免疫治疗现状究竟如何？免疫治疗还存在哪些未知的领域？国内自主研发的免疫抑制剂前景如何？针对这些问题，医学界特邀采访了广东省人民医院终身主任吴一龙教授，一起来听听吴教授怎么说！

　　1. 今年，已有两个免疫检查点抑制剂相继在国内获批。而肺癌领域的免疫治疗进展一直走在前列，能否请您介绍下目前国内肺癌免疫治疗的研究和应用现状？

　　吴一龙教授：

　　从整个国内的现状来讲，免疫治疗还处在刚刚起步的阶段。2018年，中国只批准了两个免疫检查点抑制剂上市，分别是纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，也就是所谓的O药和K药。两个药物的适应证都非常有限，纳武利尤单抗被批准用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗，帕博利珠单抗则批准用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

　　但基于目前的现状，也有很多新的趋势值得我们注意。首先，明年年初免疫治疗在NSCLC领域将会出现全线适应证的获批，这是一个非常明显的趋势。第二点，以信达生物为代表的国内民族企业自主研发的信迪利单抗也已经迎头赶上，于上周正式获得批准。不过目前国产的PD-1单抗都还没有申请肺癌的适应证，也就是说，在接下来一年的时间里，国产的PD-1单抗相比之下适应证依然较窄。

　　这主要取决于两个因素。一方面，国产的PD-1单抗目前在做的临床适应证偏少，而国外的同类药物临床试验几乎已经覆盖了各类瘤种。另一方面，我们国内的审批通常要等药物临床试验出结果之后才能申请审批，而美国对有希望的药物，基本在药物临床试验早期阶段即给予突破性的审批渠道，研究结果一公布就能很快获批，这是我们和国际很大的差距。

　　2. 免疫治疗作为一种新兴的抗肿瘤手段，已经应用到临床，跟传统的治疗手段相比，它有哪些是需要临床医生特别关注和学习的？

　　吴一龙教授：

　　事实上一个药物在上市之前，在全国很多大的医院已经做过相应的临床试验，这些医生已经通过临床试验获取了用药的知识、有效的情况。也就是说，临床试验除了寻找对患者治疗有效的药物，也为医生提供了掌握新方案的使用和不良反应处理的机会。到现在，我们对免疫治疗背景已经不太陌生了，我们有把握能用好免疫治疗。

　　但不可否认的是，我们确实面临着很多新的挑战。例如免疫治疗用到临床之后，出现了一些新的不良反应，这些跟我们过去看到的不太一样。免疫治疗会引起一些自身免疫性反应，像文献已经有报道的坐立不安症，患者接受免疫治疗后出现坐也不是、睡也不是、躺也不是等症状。另外在心脏毒性方面，传统的抗肿瘤药物对心脏的毒性是偏低的，但免疫治疗可能存在一定的心脏毒性风险，一旦出现需要引起高度重视。

　　总体来看，免疫治疗副作用确实比化疗低很多，可控范围也广一些，但它存在的一些少见并发症，需要医生在临床中提高警惕，尽早使用针对免疫治疗副作用的处理手段，像坐立不安症，如果尽早使用激素，就能很快把症状控制下来。

　　3. 免疫治疗其实还存在许多未知，包括精准预测疗效的biomarker的选择、如何提高治疗有效率、如何鉴别假性进展，以及如何预测和预防超进展等，您能据此展开谈一谈吗？

　　吴一龙教授：

　　免疫治疗存在这样几个大的特点。首先，它的广谱性非常好，除了肺癌之外，免疫治疗几乎在其它所有的癌症种类都同样有适应证，包括一些我们很少听说的罕见肿瘤，都展现出疗效。第二，免疫治疗的副作用相比传统的抗肿瘤手段更低。第三，免疫治疗的有效率相对偏低，在肺癌中单药应用的有效率大概在15%-20%左右，也就是五个人中只有一个人有效。

　　因此，利用biomarker精准地筛选出对免疫治疗有效的患者是未来的发展方向之一。但目前我们还缺少手段，PD-L1表达是相对较好的方法，肿瘤突变负荷（TMB）最近受到很多挑战，新的biomarker还没有被发现出来。

　　它的优势在于，一旦治疗有效就可以维持很长时间。我们熟知的靶向治疗，有效率非常高，达到70%-80%，但它维持的中位无进展生存时间一般在10个月左右。而免疫治疗，尽管有效率相对较低，但它的肺癌五年生存率达到16%左右，这在过去是不可想象的。这也是大家乐意使用免疫治疗的原因之一，即一旦有效可以维持很长时间。

　　在有效率低的情况下，解决办法之一就是寻求联合治疗。在肺癌中，免疫联合化疗可以将有效率从百分之二十几提升到百分之四十几。但联合的同时，副作用也会增加，所以任何一种方法都要付出一定的代价。当然，除了联合化疗，免疫联合抗血管生成、免疫联合靶向治疗都在探索之中。未来的两三年将是免疫治疗取得重要突破成果的几年。

　　当然免疫治疗也带来了新的问题，一个突出的表现就是假性进展。也就是在影像学下看到肿瘤变大，但实际是肿瘤周围浸润了大量淋巴细胞、巨噬细胞等，这并非真实的进展。因此我们需要找到切实可靠的方法来鉴别出假性进展和真性进展，这也需要临床的积累。

　　另外超进展也是非常值得关注的问题。目前已经有研究发现，超进展有一定遗传基因基础，存在MDM2/MDM4基因扩增的患者，更容易出现超进展，还有老年患者也更容易出现超进展。但落实到每一个具体的患者身上，做出鉴别并不容易，因此免疫治疗也对临床医生提出了更高的要求。

　　4. 目前国内自主研发的PD-1/PD-L1单抗已经上市，像信迪利单抗已经于12月27日正式获批，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗，并且一线治疗晚期肺癌的Ⅲ期临床研究ORIENT-12也在开展中。那么对于民族生物制药企业，您有什么样的期待？

　　吴一龙教授：

　　对于民族企业，我们非常期待也鼓励它能够在医药竞争中占据一席之地。但不可否认，民族企业也面临着很大的挑战。

　　首先，当下是一个全球化的竞争趋势，这对民族企业也提出了更高的要求。现在我们国家对国外新药采取了更开放的政策，对于部分药物，如果临床试验数据很优越，即使没有中国人的数据，也可以先开放批准，而后再补中国患者的研究数据。

　　第二方面是价格的因素，过去国内药物可以依靠价格优势取胜，但是现在，K药和O药上市后，在中国的零售价格都是全球最便宜的，加上我国实行抗癌药零关税，留给民族企业的降价空间已经很小[1]。

　　第三方面，目前国外的PD-1/PD-L1单抗在各肿瘤领域开展的临床试验覆盖面非常广，我们国内自主研发的药物是否也能达到广覆盖？这也是一个挑战。

　　一个药物上市之后的生命力取决于它还在进行多少临床试验，信迪利单抗已经成功获批，但获批一个适应证仅仅是开始，后续还需要在各个肿瘤领域开展临床试验，在临床试验中让医生看到它的疗效，得到医生的信赖，同时也拓展自己的抗肿瘤版图，在竞争中拥有优势。

　　目前信迪利单抗已经有多项临床试验在开展中，包括一线治疗晚期肺癌的Ⅲ期临床研究ORIENT-12研究、联合VEGFR抑制剂呋喹替尼治疗实体瘤的研究等。这是一个好的趋势，期待它能够在这场免疫治疗之战中拥有自己源源不断的生命力和品牌竞争力。

　　5. 总体来看，晚期肺癌患者接受抗癌药治疗的经济负担情况如何？接受现有免疫抑制剂治疗后经济负担是否加重？国内自主研发的免疫抑制剂有望减轻患者的经济压力吗？

　　吴一龙教授：

　　谈到经济负担，就要提到药物治疗的三部曲，第一有没有药可用？这是科学家、工业界和临床研究者的问题。第二有了药之后能不能用得起？这是药物经济学的问题，当前就是国家医疗保障局的主要任务。第三是药物如何用得好？这是国家卫健委主抓的事情，需要他们制定合理用药的规范。

　　关于药物经济学的问题，单纯靠药企将价格降到很低是不现实的事，因为研发药物本身就需要很高的成本，这是很多科研人员很多年的投入。所以对于个人来说，一方面需要依靠医保覆盖、另一方面可以适当购买其它保险来保障自己的健康[1]。

　　对于已经患病的人群，国内药企加入竞争，在过去，是可以显著减轻患者的经济负担的，因为进口药的价格会受到竞争压力随之降下来。但是现在，形势出现变化，医保覆盖后，进口药的价格已经和国产药差不多；加上国家出台抗癌药零关税政策，国产药不再有价格优势。这就对国产药提出了更高的要求，必须将药品质量作为核心竞争力。

　　所以我们鼓励国产药物在上市之后仍然要开展更多的临床试验，让更多的医生和患者认可它，提高自身的认知度和品牌力，不止在国内形成影响力，甚至打开国门走向世界。

　　信迪利单抗作为信达和礼来制药共同开发的药物，是具有国际品质的创新PD-1抑制剂，并且在国内众多的PD-1/PD-L1单抗中，信迪利单抗研发和临床试验都走在前列，这些都为信迪利单抗在未来的竞争中提供了优势。我们非常期待，信迪利单抗能够拿出具有国际竞争力的疗效和质量，在国内甚至国际市场中占据一席之地。

　　专家简介

　　吴一龙教授

　　吴一龙，肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者。广东省人民医院（GGH）终身主任，广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长，广东省肺癌转化医学重点实验室主任。卫计委合理用药专家委员会抗肿瘤药物专业组组长，吴阶平基金会肿瘤医学部会长，中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长，中国医师协会精准医学专委会副主任委员，广东省临床试验协会（GACT）会长，中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席，国际肺癌研究会（IASLC）理事会（BOD）核心成员，国际分期委员会前委员，欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表。

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