细数7种国产实体瘤靶向药和免疫药适应证与指南推荐

　　文丨JADE SNOW

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　“医生，针对我这肿瘤有没有国产靶向药，能和进口药效果差不多价格还能便宜点的？”

　　“医生，我用上这个药能维持多长时间？”

　　“医生，我还能活多久？”

　　大概除了第一个问题好回答外，另2个问题真的没法准确说，毕竟医生治病救人但并不是预言家，只能跟患者说说参加过某药临床试验的患者们获得的平均情况了吧。

　　读一读下文，也许对国产靶向药能够心中更有数。

　　01

　　重组人血管内皮抑制素

　　2006年8月18日上市，用于联合NP（长春瑞滨+顺铂）化疗方案治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌。

　　本药通过抑制血管内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤细胞增殖或转移。

　　我国研制的重组人血管内皮抑制素与美国生产的血管内皮抑制素相比，有以下特点：

　　在母体的N端添加9个氨基酸残基序列，使半衰期延长，明显提高生物活性（药效）和稳定性。

　　创造性解决纯化和复性技术，药物得率高，纯度超过99%。

　　采用大肠杆菌作为表达体系，可以实现大规模工业化公斤级发酵生产。

　　生产成本低，产品构象均一，质量稳定可靠。

　　它的获批基于一项入组493例晚期非小细胞肺癌患者的Ⅲ期研究，随机分为2组，试验组（重组人血管内皮抑制素+NP方案）和对照组（生理盐水+NP方案）。

　　中国临床试验协作组资料显示重组人血管内皮抑制素联合化疗的Ⅳ期研究，纳入2244例患者，获得mPFS 7.37个月，mOS 17.57个月，进一步肯定重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效；亚组分析发现男性和女性均有效，鳞癌和腺癌均有效。重组人血管内皮抑制素未明显增加化疗的不良反应。

　　《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南（2018版）》将其推荐为可选策略。

　　02

　　埃克替尼（Icotinib）

　　2011年6月7日上市，用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗；用于治疗既往接受过至少一种化疗方案（以铂类为基础）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

　　本药是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），由于EGFR-TKI确切的疗效、轻微的不良反应和口服给药的便利等特点，突破了传统化疗药物的瓶颈，已经成为晚期NSCLC治疗中不可或缺的重要手段。第一个问世的EGFR-TKI是吉非替尼，一线治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的PFS可以达到9.5-13.7个月，远高于传统一线化疗方案的4.6-6.9个月。

　　埃克替尼作为国产EGFR-TKI，最受关注的就是其与吉非替尼能否有相当的临床获益。一项名为ICOGEN的Ⅲ期研究，比较埃克替尼与吉非替尼用在既往接受过一个或两个化疗方案患者疗效，结果显示，埃克替尼疗效不劣于吉非替尼。

　　另有一项名为CTONG1201的研究，证实埃克替尼可以显著改善合并脑转移的EGFR基因敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者的mPFS和ORR。与全脑放疗±化疗相比，mPFS分别为10个月和4.8个月，ORR分别为72%和48%。

　　《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南（2018版）》将埃克替尼推荐为“Ⅳ期 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌一线治疗”的基本策略。《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017版）》认为EGFR阳性非小细胞肺癌脑转移患者可以选用埃克替尼。

　　03

　　阿帕替尼（Apatinib）

　　2014年10月17日上市，单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。

　　本药是新一代小分子血管内皮生长因子受体?2（VEGFR?2）酪氨酸激酶抑制剂，竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制 VEGFR?2 酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成。

　　它的获批源于一项III期临床研究，入组了267例既往接受过二线治疗后失败的晚期胃癌患者，包括胃- 食管结合部腺癌患者。随机分为两组，阿帕替尼组（n=176），安慰剂对照组（n=91），阿帕替尼使晚期胃癌患者的死亡风险降低约30%。

　　《阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识》推荐将其用于晚期胃癌或胃食管 结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。对于体力状态评分≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保安全性和提高依从性，可以适当降低起始剂量，先从500mg qd开始服用，1-2周后再酌情增加剂量。

　　04

　　安罗替尼（Anlotinib）

　　2018年5月9日上市，单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚 期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

　　本药是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维生长因子受体、干细胞生长因子受体等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。

　　它的获批主要基于一项名为ALTER0303的III期临床试验，纳入了437例符合试验标准的患者，按2：1随机分为两组：试验组给予安罗替尼12mg，每日一 次，连服2周停药1周（n=294）；对照组给予安慰剂（n=143）。

　　经过对研究成果的亚组分析，《盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌专家共识》还给出如下建议：肺腺癌及肺鳞癌均可从安罗替尼治疗中获益；≥70岁的患者多线治疗失败后可尝试使用安罗替尼；EGFR基因突变型和野生型患者，均能从安罗替尼治疗中获益。值得注意的是，中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全患者、妊娠期以及哺乳期妇女禁用本药！

　　05

　　吡咯替尼（Pyrotinib）

　　2018年8月14日上市，联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

　　本药是不可逆的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，可显著抑制HER2因子驱动的肿瘤生长，抑制HER2介导的下游信号通路，将肿瘤细胞阻滞在细胞周期G1期。

　　由于吡咯替尼2期突破性的临床结果，mPFS长达18.1个月，远超国内外其他同类产品。成为了国内第二款以2期临床数据直接申报生产的创新药物（第一款是西达本胺）。

　　目前正在进行2项吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性复发或转移性乳腺癌的随机、对照、Ⅲ期临床试验。一项为吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往使用过曲妥珠单抗的 HER2阳性复发或转移性乳腺癌的研究，另一项试验为吡咯替尼联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨治疗既往使用过曲妥珠单抗的 HER2阳性复发或转移性乳腺癌的研究。

　　06

　　呋喹替尼（Fruquintinib）

　　2018年9月5日上市，单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

　　呋喹替尼是一具有高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是VEGFR激酶家族VEGFR1、2及3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性；在细胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制内皮细胞的增殖及管腔形成；在组织水平上，呋喹替尼可明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜模型新生微血管的形成；在整体动物水平上，呋喹替尼口服后可抑制VEGFR2/3磷酸化，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。

　　它的获批主要源于FRESCO III期临床研究，是在二线及以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者中比较呋喹替尼联合BSC与安慰剂联合BSC的研究。共416例患者按照2：1比例随机入组。

　　07

　　特瑞普利单抗

　　2018年12月17日上市，用于既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。

　　本药是抗PD-1受体的全人源单克隆抗体，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。

　　作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者的ORR达17.3%，DCR达57.5%，1年生存率达69.3%。

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