新发现，这个抗癌药有望治疗HPV感染

　　文丨维生素C

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　近期，据《美国国家科学院院刊》报道，阿拉巴马大学伯明翰分校的临床前实验研究显示，抗癌药物伏立诺他（vorinostat）可能有望用于治疗由人乳头瘤病毒（HPV）引起的感染。

　　根据世界卫生组织的数据，2012年世界范围内HPV感染导致约266，000例宫颈癌患者死亡。虽有研究表明，通过子宫颈涂片检查或HPV DNA检测进行的常规筛查，降低了发达国家的宫颈癌患者死亡率。 尽管如此，估计每年仍有12，200名美国女性被诊断患有宫颈癌。

　　目前已研制出针对HPV感染的高效疫苗，包括最近批准的Gardasil 9，其针对已知导致宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌以及生殖器疣的9种HPV基因型进行免疫。

　　“自从2006年发明HPV疫苗以来，年轻人中的生殖器HPV感染病例正在逐年下降，青少年中少女的生殖器HPV感染病例已经下降了60%，青年女性的生殖器HPV感染病例也下降了34%”，美国疾病预防与控制中心的流行病学家Geraldine McQuillan曾经说道。因效果显著，HPV疫苗被称为“抗癌疫苗”（但其实严格来说应该算是抗病毒疫苗）。但是，疫苗需要在一个人HPV感染之前给予，起预防作用，因为它对现有的HPV感染没有治疗效果。

　　“迫切需要安全、有效和廉价的治疗HPV感染的药物，”UAB的生物化学和分子遗传学助理教授、伏立诺他研究的主要作者N.Sanjib Banerjee博士说。

　　子宫颈、阴茎和肛门的上皮是HPV感染的部位，但HPV不能在常规细胞培养中繁殖，这就妨碍了科学家对其致病作用的研究。

　　近几年来，UAB生物化学和分子遗传学系的Louise Chow博士和Thomas Broker博士的实验室，研究了HPV与宿主的相互作用。他们发现HPV的入侵繁殖取决于上皮细胞分化为全层鳞状上皮细胞。此外，HPV在这些分化的细胞中，重新激活宿主的DNA复制，使得复制的蛋白和底物可用于支持病毒DNA的扩增。

　　研究人员在实验室通过培养原代人角质形成细胞两到三周来重新产生完全分化的人类鳞状上皮细胞——这种生长称为“筏式培养”。

　　2009年，他们的实验室开发了HPV-18感染的原代人角质形成细胞筏式培养的突破模型，可以有效扩增HPV-18 DNA并产生感染性病毒后代。 这种高效的筏式培养是潜在的抗HPV药物临床前研究的理想模型。

　　染色体复制需要组蛋白去乙酰化酶（HDAC）改变组蛋白，这些蛋白质就像“卷轴”一样，可以帮助包装和浓缩染色体和病毒基因组。因为HDAC抑制剂会破坏染色体DNA复制机制，所以会抑制HPV DNA扩增。抗癌药物“伏立诺他”抑制许多HDAC，因此它不仅可以中断染色体复制，还可以同时中断病毒DNA复制。

　　使用HPV-18模型筏式培养物，研究人员发现伏立诺他有效抑制HPV-18 DNA扩增和病毒产生。 重要的是，伏立诺他还在一部分分化细胞中诱导细胞凋亡。 当染色体DNA复制中断时，细胞死亡可归因于DNA断裂。 用另外两种HDAC抑制剂belinostat和panobinostat获得了类似的结果。相反，未经感染的筏式培养物的分化细胞，其不复制它们的DNA，因此在抑制剂存在下基本上不受影响。

　　HPV-16和HPV-18是导致肛门生殖器和口咽癌的最普遍、高风险的HPV。UAB研究小组还报告说，伏立诺他在携带HPV-16的筏式培养物中引起大量细胞死亡。“但需要进一步调查，以证实这些药物也可用于治疗HPV相关的癌症。”Banerjee说。

　　UAB小组还研究了伏立诺他如何影响病毒癌蛋白的水平和功能，并且他们描述了导致HPV-18感染培养物中细胞凋亡的机制。

　　Banerjee说：“在这些详细研究的基础上，我们认为HDAC抑制剂可以治疗HPV感染、抑制病毒复制，并因此中断病毒传播，是一种有希望的药物。”

　　希望辛勤的研究者们再进一步努力，让实验室的成果早日应用于临床，让当前HPV感染的人们有药可用，降低各种相关肿瘤的发生率。所谓治疗一个人，挽救一个家庭，造福整个社会。我们共同期待这一天的来临。

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