徐波教授：DNA损伤修复机制为何被称作肿瘤的阿基琉斯之踵？

　　文丨光亚 Cloudy

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　近日，第三届肿瘤转化医学国际学术大会在津召开。大会由天津医科大学肿瘤医院主办，中国抗癌协会、美中抗癌协会（USCACA）、美国H.LEE莫菲特癌症中心、美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、美国内布拉斯加大学医学中心协办。会议期间，《医学界》特别采访了此次大会执行主席、天津医科大学肿瘤医院副院长徐波教授。

　　《医学界》：此次第三届肿瘤转化医学国际学术大会中，您对DNA损伤应答机制在癌症中的应用做了报告，能否简单说明下为何肿瘤的DNA损伤反应被认为是肿瘤的阿基琉斯之踵，以及当下DNA损伤应答机制在乳腺癌的临床指导作用。

　　徐波教授：环境因素导致的DNA损伤是正常细胞转变为肿瘤细胞的主要诱因之一，而细胞的DNA损伤应答反应是防止肿瘤发生的早期屏障。我们的研究也表明过度激活的DNA损伤修复系统会促进肿瘤细胞的侵袭与转移。

　　在肿瘤的治疗中，我们使用抑制细胞DNA损伤修复的方法来提高肿瘤放射治疗、化疗的疗效。这样的治疗方法靶向肿瘤细胞的DNA修复功能，使DNA损伤在放化疗后得不到完整的修复，从而诱导肿瘤细胞程序性死亡。针对DNA损伤修复机制的深入研究，将有助于指导我们的肿瘤的精准化个体治疗的临床实践。

　　DNA损伤修复机制的缺失也是乳腺癌发生的主要原因之一，在这种遗传学和基因组学背景下，乳腺癌的治疗在使用靶向药物方面具有很多的优势，例如与乳腺癌发病密切相关的BRCA1、BRCA2基因的突变，使用PARP抑制剂等新型药物可能提高治疗效果。

　　《医学界》：在第三届肿瘤转化医学国际学术大会上，对近年火热度迅速攀升的免疫检查点治疗也深入涉及，请您简单谈谈分子靶向治疗、免疫检查点治疗的关系和临床指导意义。

　　徐波教授：分子靶向治疗的靶点主要针对于肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、与肿瘤存活相关的特异细胞受体和信号传导通路。通过使用这一类抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡的靶向药物，可以有效地抑制肿瘤的生长。

　　另外，肿瘤细胞通过表达免疫检查点的分子，抑制T细胞的活性，逃脱机体的免疫反应而存活。免疫检查点抑制剂则通过抑制免疫检查点分子的活性，恢复T细胞的活性，从而发挥其对肿瘤细胞的杀伤作用，达到抗肿瘤的目的。

　　从根本上讲免疫检查点抑制剂属于靶向治疗的一种。针对特定靶点的靶向治疗，可以影响到免疫微环境，使我们在临床上更合理地选择联合治疗，使肿瘤的治疗疗效得到提高。

　　《医学界》：肿瘤转化医学在国内越来越受重视，您认为近年来转化医学成果进入临床实践的案例中，意义最重大的有哪些？您如何评价这些转化医学成果？

　　徐波教授：转化医学是一门既能将基础医学的成果进行转化以指导临床，又能将临床实践遇到的问题反馈到基础研究中进行探索的学科。近年来，随着分子生物学、生物信息技术的发展，尤其是基因组学、蛋白组学、微生物组学为代表的技术进步，使得我们利用组学信息获得生物标志物的数量不断增加。

　　作为转化医学的成果，越来越多的生物标志物被发现，对临床实践意义重大。例如乳腺癌21基因检测目前已经被列入了临床治疗指南中，用于评估乳腺癌复发的风险；有些基因突变，如KRAS基因突变的直肠癌患者，使用一些靶向药物不能得到获益。我们通过检测，就能对这部分基因突变患者合理使用药物。

　　另外像EGFR突变的非小细胞肺癌患者，可以通过使用酪氨酸激酶抑制剂治疗得到临床获益。ALK基因重组的非小细胞肺癌患者中也可以通过使用一些特殊的靶向药物得到获益。从这个角度讲，生物标志物的研发对于临床靶向治疗有很大帮助，这也是转化医学一个很大的研究方向。

　　《医学界》：我们关注到，本次会议中，天津医科大学肿瘤医院与美国H.LEE莫菲特癌症中心以及德国癌症研究中心达成合作，并进一步开展了相关的研讨会，请您介绍一下和此两家单位合作后，未来将开展的合作项目以及意义？

　　徐波教授：我们与美国莫菲特癌症中心合作已经有10年的历史，这次会议期间我们举行了与莫菲特癌症中心未来10年的合作续约仪式。

　　莫菲特癌症中心是美国NCI（美国国家癌症研究所）指定的重要的综合性癌症研究基地之一。该中心优势项目主要体现在血液肿瘤及实体肿瘤的转化研究等方面，在这些方面莫菲特癌症中心有深厚的研究基础，是美国首屈一指的临床研究中心。加强与莫菲特的合作，弥补了我们临床试验研究的短板。期待通过更多的国际临床试验项目，促进转化医学的发展，从而让更多的肿瘤患者受益。

　　此外，我们还将和德国癌症中心展开全面合作，这次会议期间我们与德国癌症中心举行了合作备忘录的签约仪式。德国癌症中心是欧洲最大的癌症基础研究中心，同时也是国际著名的基因组学研究基地。该中心拥有许多非常优秀的科研人员，包括两位诺贝尔奖获得者。

　　天津医科大学肿瘤医院与德国癌症中心未来的合作方向主要在两个方面。首先是在基础研究方面，尤其是基因组学，我们将与他们开展一些共同感兴趣的研究课题。另一方面是转化研究方面，我们的合作将主要集中在放射肿瘤学、化疗等领域的生物标志物研究。此外，其他相关学科也将深入讨论推动转化医学研究的国际合作项目。

　　知识贴士

　　BRCA1和BRCA2均是DNA损伤修复的关键蛋白，家族遗传性乳腺癌患者，通常因为BRCA1或BRCA2基因的突变，出现BRCA-/-或BRCA+/-的基因表型。BRCA+/-表型的人群在生命过程中，可因为后天的因素转变为BRCA-/-表型。BRCA功能的缺失导致DNA损伤修复受阻，引起基因组不稳定，从而诱发细胞癌变。

　　聚ADP-核糖聚合酶（PARP）是DNA损伤应答的关键蛋白之一，当DNA出现损伤时，它会结合到DNA断裂位点上，通过合成ADP核糖链，募集DNA损伤修复的蛋白（如BRCA1、BRCA2等），修复损伤的DNA，损伤修复完成后PARP将从DNA上解离。

　　对于BRCA突变的患者，PARP抑制剂可通过抑制PARP活性，使得肿瘤细胞DNA损伤修复进一步受阻，同时导致参与损伤修复的PARP无法从DNA上解离，PARP-DNA复合物具有强烈的细胞毒性，从而引起肿瘤细胞死亡。

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