新研究：萎缩性胃炎分级可以预测胃癌危险度分层

　　据调查，日本每年死于胃癌的人数超过4万人。在男性和女性癌症患者中，它分别是第二位和第四位的死亡原因，早期诊断和治疗对降低死亡率很重要。因此，日本各地都在进行胃癌筛查。然而，在医疗资源有限的地方，筛检项目必须具有更高的成本效益。要使筛查有效，筛选间隔必须根据风险因素单独确定。

　　胃癌的风险因素有很多。其中，在筛选过程中获得的数据可能有助于实际筛选程序的调整。在这项研究中，日本金泽市医学会的研究人员试图根据内镜检查，以及从医疗检查中获得的各种其他数据来识别胃癌的风险因素。

　　研究方法

　　在金泽市，从每年5月到10月，医务工作者要对40岁、45岁、50岁和55至70岁的市民进行胃癌筛查，从2000年起采用了内镜检查的方法。上述年龄段从金泽市当局获得胃癌筛查门票的市民可以从一组经授权的机构中选择就诊医院，如金泽医学会胃癌筛查委员会所列出的名单。内窥镜医生根据委员会制定的指南，拍摄超过32张图像。所有在各机构拍摄的数字图像随后提交给委员会，在该委员会进行第二次和第三次审查。

　　第二次审查是由属于金泽医学会胃癌审查委员会的两位内窥镜医生进行的。在此期间，这两位医生对所有患胃癌和消化性溃疡（即胃溃疡或十二指肠溃疡）的患者，包括第一次胃镜检查造成的疤痕进行了诊断。

　　此外，根据Kimura-Takemoto分类，通过对每个病例的讨论，评估胃粘膜萎缩的程度。简而言之，萎缩的边缘从胃窦延伸到胃小弯，然后延伸到胃大弯，萎缩通常是由于幽门螺杆菌（Hp）感染造成的。如果边缘未到达贲门，萎缩的程度分类为闭合型；当其延伸至贲门，则分类为开放型。

　　根据萎缩边界的位置，将闭合型进一步细分为C-1、C-2和C-3。C-1的边界延伸到胃小弯血管弓，C-2延伸到胃小弯的中体，C-3延伸到贲门之前。根据边界的位置，将开放型细分为O-1、O-2和O-3。O-1的边界延伸到胃小弯，O-2延伸到身体前壁与后壁的中线，O-3从胃大弯延伸到完全萎缩。

　　胃癌的诊断是在这个筛查过程中进行的，负责筛查的内镜医师可在必要时进行活检。医生对胃癌患者进行了随访，病理学家对经手术切除或内镜下黏膜剥离获得的标本进行观察，以确认诊断。

　　在金泽，除了胃癌筛查外，市民还有机会接受代谢综合征的医疗检查。他们既可以选择做每项检查，也可以放弃。

　　内镜检查和医学检查数据中的风险因素

　　研究对象是在2009年至2015年期间同时接受胃癌筛查和代谢综合征医学检查的市民，并在2016年前再次接受胃癌筛查。在最初的检查中被诊断为胃癌的受试者被排除在外，40岁、45岁或50岁的受试者在第一次检查时被排除在外，因为他们的筛查间隔与其他受试者不同。此外，2016年时年龄≥71岁的受试者被排除在外，因为他们接受检查的机会比在观察期间被检查了8次的其他受试者少。

　　分析因素包括年龄、性别、萎缩程度（无、C-1、C-2、C-3、O-1及以上)、包括瘢痕在内的消化性溃疡、体重指数、血红蛋白水平、血小板计数、丙氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸和糖化血红蛋白水平；评估肾小球滤过率、吸烟和饮酒习惯（每天超过或少于30克）以及睡眠卫生情况（好或不好）。此外，医务人员还考察了研究对象的Hp感染状况。

　　萎缩程度与胃癌发生的相关性

　　研究对象是在2009至2015年间接受过两次或两次以上胃癌筛查的市民，他们接受了代谢综合征的医学检查，以确定仅通过胃镜下对萎缩性胃炎进行分级是否有可能实现风险分层。与第一项研究类似，在第一次检查中被诊断为胃癌的人被排除在外；40岁、45岁或50岁的人在进行第一次检查时被排除在外；那些在2015年被诊断为≥71岁的人也被排除在外。研究人员还通过访谈的方式收集了有关受试者Hp感染状况的数据。

　　结局的评估

　　研究人员采用Cox比例风险模型分析内镜筛查和医学检查数据中识别出的风险因素，用Kaplan-Meier法（对两组数据进行生存时间的比较）绘制萎缩程度与胃癌发生的关系。采用对数秩检验分析生存曲线之间的差异，并采用Holm-Sidak法进行多重比较。用Bonferroni法分析三组间按萎缩程度分类的观察间隔差异。所有统计分析都是使用StatView软件进行的。

　　研究结果

　　内镜检查和医学检查数据中的风险因素

　　本研究共有9378名受试者（男性3597人，女性5781人）。

　　在此期间共观察到59例胃癌患者。59名胃癌患者中有55人患有早期胃癌。所有晚期胃癌患者均于前一次检查后1年以上确诊。衰老、晚期萎缩、胃溃疡的出现和尿酸水平作为胃癌的风险因素，采用Cox比例风险模型进行测定。当只考虑接受成功根除Hp治疗的受试者时，晚期萎缩和衰老仍然是关键的风险因素。同时，由于胃癌发病率低，Hp试验阴性者的风险比无法确定。

　　萎缩程度与胃癌发生的关系

　　本研究共有12，941名受试者（男性4228人，女性8713人）。

　　在此期间，共观察到63例胃癌患者。63例胃癌患者中有60例早期胃癌。所有晚期胃癌患者均于前一次检查后1年以上确诊。受试者的人数和百分比、观察时间和间隔以及按萎缩程度分列的癌症发生率如表3所示。根据Kaplan-Meier法，对黏膜萎缩程度为缺失、C-1、C-2、C-3、O-1及以上的三组癌症发生率进行分析，确定在萎缩程度较重的患者中，胃癌的发生频率较高（P<0.0001，对数秩检验）。黏膜萎缩程度缺失和C-1组、C-2和-C3组、O1及以上组胃癌的年发生率分别为0.10%、0.16%和0.31%，尤其是O-3组胃癌的年发生率为0.39%。

　　根据Bonferroni方法，观察间隔在三组之间没有明显的差别。当将病例局限于接受成功根除治疗的患者时，更严重的萎缩组中癌症的发生率更高（P=0.07，对数秩检验）。同时，由于在闭合型和无萎缩组中没有发生胃癌，所以不可能对Hp感染试验阴性的受试者进行分析。

　　在单变量分析中，12941人中有8311人与多变量分析中的受试者重叠。然而，其中一些重叠的受试者在观察期间有不同的起点，因为他们在同一年接受胃癌筛查和体检之前，单独进行了内镜检查。即使排除了重叠的受试者后，严重萎缩组胃癌的发生率仍然高于轻度或无萎缩组（P<0.05，对数秩检验）。

　　为了更有效的分层，研究人员试图结合在内镜检查手术中可以确定的三个风险因素即老化、晚期萎缩和存在胃溃疡。然而，胃溃疡患者的人数太少，无法进行统计分析。最后，利用年龄（≥62岁，所有受试者的中位年龄）和开放型萎缩这两个风险因素，有两种风险因素受试者的胃癌年发生率分别为0.37%，两种风险因素都没有的受试者为0.03%。在年龄≥62岁的亚组中，只有缺失和C-1组与C-2和C3组的比较没有统计学意义。

　　结论

　　在日本，自2017年以来，基于人群胃癌筛查的内镜检查已获得日本胃肠癌筛查学会的批准。从那时起，日本各地的地方政府开始实施基于人群的内镜检查。然而，执行过程中也存在一些问题，如质量控制、筛选间隔以及数量有限的合格内窥镜医师。

　　在第一项研究中，研究人员能够根据内镜检查和医学检查的数据确定四个风险因素（老化、晚期萎缩、胃溃疡的出现，以及尿酸水平）。当只考虑接受成功根除Hp治疗的受试者时，晚期萎缩和衰老是具有统计学意义的风险因素。

　　在第二项研究中，研究人员证实胃癌在萎缩程度更严重的人群中发生得更频繁。特别是O-3组的年发生率为0.39%，约是无萎缩组或萎缩程度低组的4倍。

　　因此，根据内镜检查结果就有可能进行风险分层。

　　研究的局限性

　　肠化生也是一种风险因素。研究人员在今后的研究中将考虑把它加入到萎缩的分级中，这可能会提高其对胃癌诊断的预测价值。如果能对胃炎、萎缩或肠上皮化生的严重程度进行组织学检查，那么萎缩的程度可能比内镜检查结果更准确。

　　然而，目前的研究是一项基于人群的癌症筛查计划，研究过程中检查人员有可能被阻止进行活检，除非该病变被怀疑是癌变，以避免任何并发症。也有报道说，内镜分级可以预测组织学萎缩，很少有假阴性的结果。

　　在这项研究中，研究人员通过一次访谈收集了有关Hp感染状况的数据，然而通过尿素呼气试验或血清抗幽门螺杆菌抗体测定收集数据可能更可靠。同时，这将增加筛选过程的复杂性和成本。

　　参考文献：

　　Kyosuke Kaji， et al， Grading of Atrophic Gastritis is useful for risk stratifcation in endoscopic screening for Gastric cancer ，The American Journal of Gastroenterology .10.1038/s41395-018-0259-5.

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