世界胰腺癌日 | “癌中之王”今年之进展大有看头

　　文丨复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　2016年1月14日，在《哈利波特》系列电影中扮演斯内普教授的英国演员艾伦-里克曼因胰腺癌去世，享年69岁，电影界失去了一位有才华和演技的演员。

　　胰腺癌恶性程度高，死亡率高，被称为“癌中之王”，提高早期诊断率和手术切除率是改善患者预后的关键。

　　虽然胰腺癌的病因至今未明，但研究显示，胰腺癌的危险因素主要包括吸烟、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎、过量饮酒、长期接触有害化学物质等。

　　由于胰腺癌具有遗传易感性，家族有遗传性疾病或者肿瘤的患者，患胰腺癌的风险也会显著增加。对于这些高危人群，应改变生活习惯，合理饮食，适当运动，格外注意身体的异常变化。

　　11月15日“世界胰腺癌日”刚刚过去，在此我们为读者朋友们推出2018年胰腺癌的治疗新进展。

　　超声内镜弹性应变率比值指导胰腺癌个体化化疗方案：国际首创

　　胰腺癌丰富的间质是其化疗敏感性差的原因之一。间质影响了化疗药物的运输和弥散，明确胰腺癌间质比例可能有助于胰腺癌化疗疗效预测和方案选择。

　　胰腺癌术后患者可以通过病理切片分析获知间质比例，但对于非手术患者而言，细针穿刺获得的少量标本并不足以准确分析间质比例。

　　由上海市/复旦大学胰腺肿瘤研究所、复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科开展的研究，首次提出基于超声内镜弹性应变率比值（Strain Ratio，SR）可以区别预测白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案（AG）以及其他含吉西他滨的方案在局部进展期胰腺癌患者中的有效性。

　　该研究发现，含有白蛋白结合型紫杉醇这一具有去间质化功能药物的AG方案中，SR高的患者预后较SR低的患者好；而对于其他不含白蛋白结合型紫杉醇的基于吉西他滨的化疗方案，SR低的患者效果较好。

　　因此，可以推论，在高SR的患者中，可以选择更加有效的AG方案，而在低SR的患者，AG方案较其他含吉西他滨方案并不具有优势。

　　本研究为胰腺癌患者的个体化化疗选择提供了新的依据，有可能提高整体化疗有效率，同时，填补了超声内镜弹性成像在预后预测和治疗选择中的空白。

　　该无创方法已在临床常规应用，可以指导实施局部进展期胰腺癌的精准个体化化疗，其在可切除胰腺癌新辅助化疗方案选择中也具有广阔的应用前景。有效的个体化新辅助化疗可以降期降级，并提高根治性手术的切除率，进而提高胰腺癌患者的长期生存。

　　胰腺癌化疗策略：精益求精

　　首先区分几个概念：

　　辅助治疗：术后给予治疗以消灭体内仍可能残余的癌细胞，降低肿瘤复发或向其他部位播散的可能性，包括放疗、化疗等。

　　新辅助化疗：手术前所做的全身化疗，目的是使肿瘤降期，肿块缩小、及早杀灭可能的转移细胞，以利于后续手术、放疗等治疗。简而言之，使本来能手术的患者（如可切除/临界可切除胰腺癌）变得更适合手术。

　　转化化疗：通过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，将不可切除的肿瘤（局部晚期/转移性胰腺癌），转变为能够做到R0切除，以延长无进展生存期，提高总体生存率，改善生活质量。

　　同步治疗：根据肿瘤细胞增殖规律以及抗肿瘤药物的作用机制、毒性等，同时应用不同的治疗方案，比如同时进行化疗和放疗，化疗和靶向治疗，化疗和免疫治疗，达到协同增效的目的，延缓耐药，但相应的副作用可能会有所增大。

　　序贯治疗：从化疗药物耐药机制角度出发，思考是否能在发生耐药之前，引入另一个有效方案，即按先后顺序使用不同的治疗方案，或者改变给药方式，其目的是增加疗效、减低副作用、从而延缓耐药发生。如靶向和化疗序贯。

　　维持治疗：完成初始治疗方案达到最大治疗缓解后，在不影响生存时间的情况下能同时拥有更好的生活质量，继续采用有效的单药化疗或靶向治疗进行延续治疗。维持治疗副作用小，剂量也相对较小。其目的是降低副作用，改善生存质量，尽可能延长生存期。维持治疗分为两种：继续维持治疗和换药维持治疗。

　　与胰腺癌相关的化疗药物包括：吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、铂类、氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥等。

　　对于可切除胰腺导管腺癌，术后辅助化疗已是标准治疗方案，而新辅助治疗仍存在较大争议，目前NCCN指南尚无明确推荐。

　　今年6月份ASCO会议公布的PRODIGE24/CCTG PA.6国际多中心III期研究初步结果，带来了令人欣喜的结果：

　　对于接受R0/R1切除术的胰腺癌患者，采用mFOLFIRINOX作为辅助治疗方案在主要研究终点无病生存（DFS）上显著优于吉西他滨组（21.6个月 vs. 12.8个月），有近一倍的提高；

　　总生存（OS）首次在可手术切除胰腺癌中达到54.4个月，可谓是辅助化疗史上最长生存期。

　　但冷静来看，OS的提高主要体现在复发转移之后，可能是晚期一线治疗疗效提高的体现。但该研究获得的良好生存结果无疑让我们对胰腺癌治疗增添一定的信心。

　　早年，其他肿瘤在维持治疗和序贯治疗领域展开探索的时候，胰腺癌因化疗有效率低、可选择药物较少等因素并未开展。

　　随着近年来FOLFIRINOX三药联合方案、AG方案，同时还有替吉奥等的应用，胰腺癌治疗有效率已经能达到30%，甚至在优选人群中达40%左右。

　　在化疗取得了相当的有效率之后，更多的是要专注在如何把化疗药物用得更好，为探索维持治疗和序贯治疗提供有利时机。

　　对于不可切除的局部晚期及转移性胰腺癌，目前指南推荐予以积极的姑息性系统化疗，制订合理的方案策略，开展积极的临床探索。

　　针对胰腺癌肝寡转移患者，目前我们团队正开展“胰腺癌肝寡转移患者转化化疗后行同步切除原发灶及转移灶的多中心前瞻性随机对照III期临床试验”， 招募胰腺癌肝转移灶≤3个的患者，先采用标准方案进行转化化疗，如肝转移灶缩小或消失，肿瘤标志物（如CA19-9等）显著下降，影像学达到可切除标准，则提示这些患者在化疗后具有潜在可治愈的可能，随机分组进行手术同步切除原发灶和转移灶，或继续化疗，探究其生存差异。

　　我们期望为胰腺癌肝转移患者作出最终的正确的积极的临床策略探索，改进国内外现有的标准治疗方案和指南推荐，显著延长胰腺癌肝寡转移患者的生存时间。

　　胰腺癌分子靶向治疗：曙光初现

　　随着分子生物学的研究深入和测序技术的快速发展，针对胰腺癌的基础研究提示每个胰腺癌发病过程中平均有63个基因改变，每组基因改变核心序列有12个细胞信号通路和调控过程，提示诸多可能作为治疗靶点的分子和信号通路，比如：

　　肿瘤信号传导通路重要分子EGFR，VEGF/VEGFR，K-ras，MEK；

　　细胞信号系统JAK-STAT，PI3K–mTOR，Notch；

　　肿瘤微环境相关分子通路 Hedgehog，TGF-β等。

　　针对上述靶点开发的靶向药物陆续进入临床试验，但鲜有阳性结果并最终应用于临床。

　　仅2007年一项关于小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼联合吉西他滨与吉西他滨单药组的前瞻性临床研究（NCICTG III）证明联合用药显著改善患者生存期，促成FDA批准厄洛替尼用于局部晚期或转移性胰腺癌的治疗。

　　但是，细细分析其临床试验结果，虽然在OS上有统计学差别，但实际临床获益非常小，延长的中位OS非常短（0.33个月，相当于10天），且联合方案患者皮疹和腹泻发生率增加，生活质量改善不明显，这点也被广大临床医生所诟病质疑。

　　2017年8月，ASCO公布了再次CONKO-005的最新结果：吉西他滨+厄洛替尼组和吉西他滨单药组的中位DFS并无显著差别，OS也没有得到改善，以失败告终。

　　可喜的是，2018年10月16日，美国FDA授予奥拉帕利治疗胰腺癌的孤儿药资格。奥拉帕利是首个获批的PARP抑制剂，也是第一个针对DNA损伤反应途径缺陷（如BRCA突变）的靶向疗法。

　　奥拉帕利已于今年8月获得中国国家药品监督管理局批准，用于无论BRCA突变与否的铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。

　　目前评估奥拉帕利用于BRCA1 /2突变的转移性胰腺癌患者维持治疗的双盲、随机、多中心III期临床试验（POLO III ，NCT02184195）正在进行中，研究主要终点是无进展生存期，结果预计于2019年上半年公布。

　　胰腺癌免疫治疗：挑战与期待并存

　　免疫疗法近年来已成为实体瘤治疗的新星，形成了颇具成效的肿瘤治疗新策略。

　　近年来，在针对胰腺癌开展的免疫基础研究推动下，一批崭新的免疫治疗制剂，包括抗CTLA4、抗PD-1及抗PD-L1抗体药物，胰腺肿瘤疫苗等逐渐走进临床试验。

　　然而目前单独使用免疫治疗对于胰腺癌的效果不佳，这可能与胰腺癌免疫逃逸的特性及复杂的微环境等密切相关。目前国内正处于招募状态的胰腺癌免疫治疗相关的临床试验查询网站如下，以I、II期为主。

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