NEJM：免疫治疗只有T细胞免疫？巨噬细胞免疫检查点抑制剂强势踢馆！

　　文丨Chemo

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　免疫治疗，堪称近年来肿瘤治疗领域的香饽饽。今年，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在中国获批上市，可以说，今年是肿瘤免疫治疗在中国的元年。

　　那么，什么是免疫治疗？简单说，免疫治疗并不直接作用于肿瘤本身，而是通过激活患者自身的免疫系统来抗击肿瘤，这是与传统肿瘤治疗手段最大的不同。目前的PD-1/PD-L1抗体都是通过抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2结合，从而重新激活T细胞的肿瘤识别功能，对肿瘤细胞实施免疫捕获。

　　不过，正如一个国家的军队包含海军、陆军、空军，免疫系统也不能单靠T细胞打天下。所以除了T细胞免疫检查点抑制剂，会不会其他免疫细胞的免疫检查点抑制剂也潜藏着强大的抗肿瘤作用？

　　被你猜到了。今天介绍的这篇文献就报道了一个全新的巨噬细胞免疫检查点抑制剂——Hu5F9-G4（以下简称5F9），这是一种人源化、IgG4亚型、CD47阻断单克隆抗体。而CD47是细胞表面一个重要的"self"标记，CD47可以与巨噬细胞表面SIRPα结合，产生一系列的级联反应，抑制巨噬细胞的吞噬作用，所以CD47的名片是“别吃我，自己人”。

　　这项由美国斯坦福大学Ranjana Advani教授领衔发表于NEJM的1b期临床研究表明[1]，巨噬细胞检查点抑制剂5F9联合利妥昔单抗在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤患者中均显示出良好的抗肿瘤活性。并且初步研究中没有观察到任何临床显著的安全事件。

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　　阻断肿瘤细胞“别吃我”信号，巨噬细胞吃定你

　　首先，立足这篇文献，从非霍奇金淋巴瘤的治疗谈起。目前，抗CD20抗体例如利妥昔单抗，是几乎所有B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型治疗方案的组成部分[2]。不过，一旦这些淋巴瘤对抗体治疗或化疗为基础的标准疗法产生难治性或抗性，患者的预后将非常差。

　　对含利妥昔单抗的治疗方案产生难治性的DLBCL患者，中位总生存期仅为6个月[3]。而滤泡性淋巴瘤患者如果在诊断后2年内发生进展，或对含利妥昔单抗的联合治疗产生难治性，其生存期也会显著缩短[4]。

　　因此，对于难治性淋巴瘤患者，寻找增强抗CD20抗体活性的治疗手段显得非常重要。

　　此时，研究者想到了CD47。刚刚提到，CD47代表着“吞噬细胞别吃我”，也就是说，只要细胞表达CD47，就拥有了避免被吞噬的通行证。而研究发现，几乎所有的癌症都过表达CD47信号，进而逃避巨噬细胞和其他吞噬细胞的免疫抓捕[5]。CD47过表达也是各种癌症（包括淋巴瘤）患者预后不良的独立预测因子[6]。

　　抗CD47抗体5F9通过阻断CD47及其配体SIRPα信号，抑制下游级联反应，以促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用[7]。此外，抗CD47抗体还可以通过吞噬细胞将肿瘤抗原交叉递呈至T细胞，引起抗肿瘤T细胞应答[8]。在临床前异种移植模型中已经观察到，5F9可以诱导吞噬清除多种淋巴瘤亚型以及其它类型肿瘤[9]。并且5F9只选择性地清除过表达CD47的恶性肿瘤细胞，不损伤正常细胞。

　　那么，在难治性非霍奇金淋巴瘤中，5F9联合利妥昔单抗会产生什么样的效果呢？——当然是促进吞噬、增强疗效[10]。

　　一方面，利妥昔单抗能够激活Fc效应子功能，诱导补体和自然杀伤(NK)细胞介导的、抗体依赖的细胞毒性作用。另一方面，利妥昔单抗的Fc区域通过激活抗体依赖的细胞吞噬作用，为巨噬细胞提供了一个强有力的促吞噬信号，协同5F9介导的吞噬作用，“吃我”信号进一步增强。

　　这一理论在淋巴瘤的临床前模型中已经得到证实，即CD47阻断剂与利妥昔单抗联合用药可以产生协同而持久的抗肿瘤作用[9]。

　　不过，临床前研究说得多么滴水不漏、天花乱坠，没用。能够进入临床、获益患者的才是扛把子。所以这项研究率先给出了一个交代，来围观一下呗，说不定这一眼就瞥见了未来的免疫治疗新星！

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　　5F9联合利妥昔单抗，安全性可控且疗效显著！

　　该研究是一项评估5F9联合利妥昔单抗治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者有效性和安全性的1b期临床研究。

　　从2016年11月至2017年10月，研究共纳入22例患者，包括15例DLBCL患者和7例滤泡性淋巴瘤患者。所有患者中位年龄为59岁，4例患者(18%)曾接受过自体干细胞移植，21例患者（95%）对既往利妥昔单抗治疗无效或难治，DLBCL患者具有不同的分子表型。

　　研究设三个剂量队列，所有队列患者5F9的启动剂量均为1mg/kg，静脉注射，一周后，每周维持剂量分别升级为10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg。而在接受30mg/kg的患者队列，需在第11天额外给予30mg/kg的剂量。

　　在所有队列中，利妥昔单抗静脉注射剂量均为每周375mg/m2，治疗第1周期从第2周开始，一周给药一次；治疗第2至6周期，每月给药一次。

　　接受5F9治疗直至疾病进展、确定缺乏临床疗效或毒性不可耐受。中位治疗时间为22周。主要研究目的是评估安全性，并确定联合利妥昔单抗治疗时5F9的第2阶段推荐剂量范围。次要研究目的是评估5F9的有效性、药代动力学和免疫原性特征。

　　5F9联合利妥昔单抗安全性可控

　　从上图可以看出，治疗期间的不良反应事件多为1级和2级。其中，最常见的治疗相关不良事件是寒颤(41%)、头痛(41%)、贫血(41%)、输液相关反应(36%)。

　　大多数不良事件发生在治疗开始的几周内，没有观察到长期毒性作用。

　　另外研究中报道了三种剂量限制性毒性：3级肺栓塞、4级中性粒细胞减少症和3级血小板减少性紫癜。不过，在最高剂量队列中，剂量限制性毒性的发生频率为15%，远低于最大耐受剂量所要求的33%的阈值。因此，5F9（30mg/kg）尚未达到最大耐受剂量。

　　根据这一结果，并结合研究中药代动力学和药效学数据，最终推荐5F9以30 mg/kg的维持剂量用于第二阶段研究。

　　此外，贫血是阻断CD47信号的预期靶向药效学结果（CD47阻断可以加速清除衰老的红细胞，保留年轻红细胞），为了减轻贫血症状，5F9的启动剂量仍然设为1mg/kg。

　　5F9联合利妥昔单抗疗效显著

　　在意向性治疗分析中：

　　所有患者接受5F9联合利妥昔单抗治疗的客观缓解率（ORR）为50%，其中，36%的患者达到完全缓解（CR）。

　　在DLBCL患者中，联合治疗的ORR为40%，其中CR达到33%。

　　滤泡性淋巴瘤患者中，ORR和CR则分别为71%和43%。

　　达到缓解的中位时间为1.7个月（1.6-6.6个月）。对于DLBCL和滤泡性淋巴瘤患者，中位随访时间分别为6.2个月和8.1个月，两组患者均未达到中位缓解持续时间。

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　　肿瘤免疫治疗“新人”5F9，有望从淋巴瘤走向实体瘤

　　尽管为1b期临床研究，该研究的结果还是相当鼓舞人心。一直以来，我们将目光聚焦于T细胞免疫疗法，这项针对巨噬细胞的免疫检查点阻断疗法首次在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中取得了初步成功，可以说具有开拓性的意义。

　　NEJM发表的同期评述也对该研究给予了高度肯定[11]。评论者Alberto Mantovani和Dan L. Longo两位教授指出，“该研究报告的结果不仅因为其自身的临床价值而引人注目，也因为它可能对癌症免疫治疗带来的广泛影响而意义重大。如果这一研究结论能够得到证实和推广，它无疑将为巨噬细胞检查点封锁作为一种新的免疫治疗策略铺平道路。”

　　目前的T细胞检查点封锁是一种基于基因组不稳定性的适应性免疫反应。但巨噬细胞检查点阻断并不依赖肿瘤细胞对新抗原的识别，这两种方法或许可以相互补充、产生协同作用。

　　这时候有人可能要问了，为什么一直在说5F9？研究中看到的优越疗效会不会主要是利妥昔单抗的功劳呢，谁狐假虎威还不知道呢！

　　讲道理，为什么不能单独归因于利妥昔单抗？首先，之前的临床实践已经证明：当使用利妥昔单抗作为挽救治疗时，其缓解率仅为10%-15%。另一方面，在该研究中，95%的患者入组时即对利妥昔单抗治疗无效或难治。

　　而当利妥昔单抗与5F9联合使用时，其治疗敏感性显著恢复。研究者表示，这是因为利妥昔单抗和5F9结合后，先天免疫反应和适应性免疫反应之间产生了协同作用。

　　接下来我们要思考的是，除了本研究中的非霍奇金淋巴瘤，巨噬细胞免疫检查点抑制剂有望进入实体肿瘤治疗领域吗？

　　无疑，这项研究为5F9联合利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤进一步开展大规模、长期的临床研究提供了理论依据。与此同时，NEJM同期评述还写道，巨噬细胞检查点阻断也可能成为其他实体肿瘤的治疗模式。

　　Mantovani和Longo教授指出，抗体依赖的细胞毒性是曲妥珠单抗治疗乳腺癌的重要原理之一。并且，研究已证明CD47在胰腺导管癌的肿瘤干细胞室中高度过表达。此外，CD47治疗策略在实体肿瘤的小鼠模型中已经取得了成功。因此，这项B细胞淋巴瘤的研究结果提供了一个很有前景的研究方向，即巨噬细胞检查点抑制疗法很有可能推广到实体肿瘤中。

　　另外，考虑到肿瘤相关的巨噬细胞浸润被报道在许多癌症类型中具有不良预后意义，Mantovani和Longo也表示：“评估巨噬细胞浸润的程度是否可以作为巨噬细胞检查点阻断反应的预测因子，具有重要意义。”

　　无论如何，这项研究打开了我们的思路，免疫治疗或许比我们想象得要更深入、更广阔。除了围绕T细胞免疫的PD-1/PD-L1单抗，至少今天，我们又认识了一个 “新人”——巨噬细胞免疫检查点阻断剂5F9！

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