头越大越容易生瘤，“大头们”怕了吗？

　　为什么脑子里会长瘤？

　　颅脑肿瘤的发病率虽然不高，但由于它们长在人类最关键的器官之中，因此往往造成十分严重的后果[1]。在原发于脑的肿瘤中，又以胶质瘤发病率最高，约占所有脑原发性肿瘤的27%，占所有脑原发恶性肿瘤的80%，同时也是最常造成死亡的一种肿瘤[2]。

　　既然胶质瘤这么可怕，那么有没有什么可行的预防方法呢？

　　很可惜，并没有。胶质瘤的发病机制目前尚不明了，仅有两个确定的危险因素：暴露于高剂量的电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，随着年龄的增长，占胶质瘤46.1%的胶质母细胞瘤发病率也会随之明显增加[2，3]。

　　人的脑子里究竟为啥会长瘤？这个问题一直困扰着人们。而最近的一项研究显示，你脑子里长瘤的原因可能是……你长了一个脑子！

　　什么不靠谱的研究啊！

　　因为你长了一个脑子！

　　你别说，这项研究还真挺靠谱……

　　这项来自挪威科技大学（Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet， NTNU）的研究发表在了神经肿瘤学会（Society of Neuro-Oncology， SNO）的官方杂志Neuro-Oncology（IF = 9.384）上[4]。这本杂志不论是在肿瘤界，还是在神经病学领域都算得上有头有脸，应该不会胡说八道吧……

　　这项病例对照研究 共纳入了124例高级别胶质瘤（WHO III/IV级）患者以及995名对照，使用了3D-T1加权磁共振成像扫描了这些参与者的大脑，随后研究人员分析了他们颅内体积（intracranial volume， ICV）、性别和高级别胶质瘤发病风险之间的关系。结果发现，长了个脑子，可能真的就是你脑子长瘤的原因！

　　为了得出这么一句“废话”研究人员也是花费了不少力气。统计结果显示，病例组和对照组之间的年龄没有差异，但患有高级别胶质瘤的人群脑袋明显更大，女性胶质瘤患者的平均ICV比对照组要大55 mL（95% CI 21-89 mL; p = 0.001），而男性患者的平均ICV则比对照组要大92 mL（95%CI 62-122 mL; p< 0.001）——相当于往脑子里塞了半瓶到一瓶养乐多啊！

　　接下来的分析则表明，大头大头，下雨不一定不愁，但却需要担心更高的患胶质瘤风险……ICV和性别与胶质瘤风险显著相关。其中，ICV每增加100 mL患高级别胶质瘤的风险就会增加69%（OR 1.69， 95%CI 1.44-1.98; p < 0，001）。而性别在胶质瘤中的作用则被反转，虽然在以往的研究中发现男性患胶质瘤的风险较高，但在调整的ICV之后，男性的胶质瘤风险反而变得较低（OR 0.56， 95%CI 0.33-0.93; p = 0.026）。这提示男性之所以有较高的胶质瘤发病率可能是因为他们有个“大头”……

　　本文的第一作者Even Hovig Fyllingen最后总结道：“胶质瘤的产生与大脑的尺寸相关，可能在很大程度上与细胞数量有关。”[5，6]

　　后续

　　不让自己长瘤的脑袋！

　　2015年Science上曾经发表过一项研究认为肿瘤的风险通常与器官干细胞的分裂次数有关，随着分裂次数的增加，总有可能因为“运气不好”而出现肿瘤细胞。因此，具有更多干细胞的组织可能更容易出现肿瘤[7]。而这项研究的作者则假设器官的体积可能与干细胞的数量呈正相关，因此他推论“大头”更可能患胶质瘤，研究也证明了他的猜想。

　　除了颅内体积与胶质瘤风险的研究之外，之前也有一些研究证明发现，乳房大小与乳腺癌的风险呈正相关[8]，人体器官的尺寸随着升高而增加，随之而来的则是结直肠癌、肺癌、前列腺癌的风险增加[9]。但这并不意味着生活方式在肿瘤的发展无足轻重，只是说明了在某些肿瘤中可能环境因素的影响更小。

　　不少研究指出大多数基因突变可能是随机的[10]，随着年龄的不断增长，即使是正常细胞内也有大量癌症相关的突变[11，12]。因此体积越大的器官，似乎理所应当更容易癌变。当然，关于这项研究存在一些争议。比如作者自己就提出了ICV增大与胶质瘤的发病可能都与某些基因位点的突变有关，两者也有可能并不是因果关系。不过，这是否是ICV与胶质瘤之间密切相关的内在原因尚未确定。

　　此外，真正体型非常大的动物似乎也没有那么容易得癌症，比如大象或鲸鱼，作为陆地和海洋中的巨无霸反倒不怎么听说它们得了癌症——这可能与他们独特的抑癌机制有关；而其他体型较小的哺乳动物，比如裸鼹鼠和盲鼹鼠，似乎也有自己的抑癌之道[13]。

　　人类虽然不具有那么多“天赋”，脑袋大了还容易长瘤，可不正是这容易长瘤的脑袋，正在孜孜不倦地想办法让自己别长瘤吗？

　　——这可能是我们最重要、也最独特的“抑癌机制”了。

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　　Reference

　　[1] Weller M， Wick W， Aldape K， et al. (2015). Glioma. Nat Rev Dis Primers. 2015 Jul 16;1：15017. doi： 10.1038/nrdp.2015.17.

　　[2] Ostrom QT， Gittleman H， Liao P， et al. (2014). CBTRUS statistical report： primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007–2011. Neuro Oncol. 2014 Oct;16 Suppl 4：iv1-63. doi： 10.1093/neuonc/nou223.

　　[3] Muir CS， Storm HH， Polednak A. (1994). Brain and other nervous system tumours. Cancer Surv. 1994;19-20：369-92.

　　[4] Fyllingen EH， Hansen TI， Jakola AS， et al. (2018). Does risk of brain cancer increase with intracranial volume？ A population-based case control study. Neuro Oncol. 2018 Aug 2;20(9)：1225-1230. doi： 10.1093/neuonc/noy043.

　　[5] Ana Sandoiu. Does brain size predict brain cancer risk？ Medical News Today. Published Wednesday 31 October 2018. Available at： https：//www.medicalnewstoday.com/articles/323519.php Last assessed on 2018-11-02.

　　[6] Bigger brains associated with greater cancer risk. The more brain cells you have， the higher your risk of brain cancer. EurekAlert！ Public Release 30-Oct-2018. Available at： https：//www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/nuos-bba102918.php Last assessed on 2018-11-02.

　　[7] Tomasetti C， Vogelstein B. Cancer etiology. (2015). Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science. 2015 Jan 2;347(6217)：78-81. doi： 10.1126/science.1260825.

　　[8] Jansen LA， Backstein RM， Brown MH. (2014). Breast size and breast cancer： a systematic review. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2014 Dec;67(12)：1615-23. doi： 10.1016/j.bjps.2014.10.001.

　　[9] Khankari NK， Shu XO， Wen W， et al. (2016). Association between Adult Height and Risk of Colorectal， Lung， and Prostate Cancer： Results from Meta-analyses of Prospective Studies and Mendelian Randomization Analyses. PLoS Med. 2016 Sep 6;13(9)：e1002118. doi： 10.1371/journal.pmed.1002118.

　　[10] Tomasetti C， Li L， Vogelstein B. (2017). Stem cell divisions， somatic mutations， cancer etiology， and cancer prevention. Science. 2017 Mar 24;355(6331)：1330-1334. doi： 10.1126/science.aaf9011.

　　[11] Martincorena I， Roshan A， Gerstung M， et al. (2015). Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin. Science. 2015 May 22;348(6237)：880-6. doi： 10.1126/science.aaa6806.

　　[12] Martincorena I， Fowler JC， Wabik A， et al. (2018). Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age. Science. 2018 Oct 18. pii： eaau3879. doi： 10.1126/science.aau3879.

　　[13] Seluanov A， Gladyshev VN， Vijg J， et al. (2018). Mechanisms of cancer resistance in long-lived mammals. Nat Rev Cancer. 2018 Jul;18(7)：433-441. doi： 10.1038/s41568-018-0004-9.

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