新数据证实：化疗不良反应“重女轻男”，未来或将有性别分层

　　作者丨Sharon

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　一

　　ESMO：女性食管胃癌患者更容易发生化疗不良反应

　　近日，在欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2018）上发布的一项研究表明，接受同样一线化疗方案的女性食管胃癌患者，相比男性更容易发生不良反应和毒性，包括恶心、呕吐、腹泻口腔溃疡和脱发。

　　这是迄今为止调查晚期食管胃癌化疗结果和毒性的性别影响的最大规模汇总分析，共纳入来自英国和澳大利亚的4项多中心随机对照试验，涉及1654例食管胃癌患者，其中80.3%为男性，19.7%为女性。男性和女性的年龄和体力状态相当；女性相比男性更多为胃癌（57.4% vs 34.1%）。

　　患者随机接受四种化疗方案之一：（1）ECF：表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶；（2）ECX：表柔比星+顺铂+卡培他滨；（3）EOF：表柔比星+奥沙利铂+氟尿嘧啶；（4）表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨。

　　分析发现，总体上，女性和男性之间所有级别或≥3级毒性的发生率无显著差异（67.2% vs 62.8%；P=0.19）。

　　然而，女性中所有级别恶性和呕吐发生率明显更高（89.3% vs 78.3%；P<0.001）；更严重的≥3级恶心和呕吐发生率也更高（ 16.7% vs 9.5%；P=0.004）。

　　女性中所有级别腹泻（53.8% vs 46.9%；P=0.027）、口腔炎（49.5% vs 40.7%；P=0.004）和脱发（81.4% vs 74.3%；P=0.009）的发生率也明显高于男性。

　　此外，研究者还发现，与男性相比，女性≥3级中性粒细胞减少症（ 45.1% vs 40.4%）和≥3级发热性中性粒细胞减少症（11.8% vs 7.7%）也表现出升高的趋势。

　　与之相反，男性更容易发生所有级别的外周神经病变（49.3% vs 42.6%；P=0.03）。

　　不过，虽然男性的总缓解率高于女性（46.6% vs 40.4%），且差异达到边界显著性（P=0.051）；但女性和男性的无进展生存和总生存并无显著差异。

　　研究者表示，虽然数据尚不足以支持男性和女性选择其他替代化疗给药策略，但临床医生意识到这种性别差异将有助于其通过其他方式改进治疗策略。比如，了解到女性更容易发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠不良反应，就可以提供更多量身定制的化疗教育和支持，以优化对这些常见问题的管理。

　　来自法国古斯塔夫·鲁西癌症研究所（Institut Gustave Roussy）指出，女性和男性对治疗的反应不同并不是什么新鲜事。在既往的一些临床试验中，已经观察到女性和男性对治疗反应的不同。然而，在此之前，由于没有人能够解释为什么会存在这样的差异，这些差异往往被认为是统计假象，并没有得到关注。

　　而且，在临床上，该研究所发现的这种差异对医生来说是难以察觉的。所幸的是，这项分析纳入了大量的患者，能够显示出化疗多种不良反应的发生率存在显著的性别差异。目前我们所面临的挑战不仅仅是要讨论这种差异的意义，还要了解潜在原因。

　　今后，我们可能会考虑在临床试验中根据患者性别进行分层，以便从药物开发之初就评估治疗策略对不同性别患者的有效性和耐受性。如果进一步的研究系统地证实女性比男性更容易产生更广泛的副作用，那么我们还需要考虑对女性患者采取完全不同的预防和支持策略。

　　二

　　B-PROOF研究再添实锤：补充叶酸和维生素B12可能增加结直肠癌风险

　　“不要依赖膳食补充剂来预防癌症！”这句话虽然已经被强调了很多遍，但服用膳食补充剂的人仍然不少。之前就有研究显示，叶酸可增加癌症的发病风险，特别是前列腺癌和结直肠癌（CRC）。而近日发表的B-PROOF研究也发现，补充叶酸和维生素B12可能增加CRC风险。

　　B-PROOF试验是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的长期随访研究，旨在评估在2-3年内每天补充叶酸（400μg）和维生素B12（500μg）（干预组）对比安慰剂（对照组）对骨折发生率的影响。从2008年9月至2011年3月共纳入2919例年龄≥65岁且同型半胱氨酸水平升高（12-50 μmol/L）的受试者。

　　之前报告的B-PROOF研究结果显示，在随访2-3年后，干预组患者自我报告的癌症发生率升高（HR=1.56）。亚组分析发现，癌症风险增加主要来自于高CRC发生率，特别是在80岁以上的老年人中。

　　此次分析的目的是使用更长时间的随访数据，评估补充叶酸和维生素B12对总癌症和CRC风险的长期影响，共纳入B-PROOF研究中的2524例受试者。

　　干预组（1257例）和对照组（1267例）患者平均年龄均为74岁，除干预组全反钴胺素（HoloTC）水平略高于对照组外，两组其他基线特征相似。

　　主要终点为根据ICD-10编码C00-C97定义的任何癌症发生率。患者癌症数据来源于荷兰癌症登记中心（从基线至2017年5月）。CRC编码为C18-C20。

　　研究结果

　　意向性治疗（ITT）分析显示，在中位78个月随访期间，干预组和治疗组分别有171例（13.6%）和143例（11.3%）受试者诊断为任何癌症，分别有43例（3.4%）和25例（2.0%）诊断为CRC。粗Cox比例风险模型分析发现，虽然干预组总癌症风险（HR 1.23）未显著升高，但CRC风险显著升高（HR 1.76）。进一步校正基线HoloTC水平后，干预组的总癌症风险表现出升高趋势（HR=1.25；P=0.05），CRC风险仍显著升高（HR=1.77；P=0.02）。

　　交互作用分析提示，补充叶酸和维生素B12与总癌症和CRC风险之间的关系不受年龄（是否大于80岁）、性别、血浆同型半胱氨酸水平和MTHFR多态性显著影响。

　　此外，研究者在依从性高的2330例患者中进行的符合方案（PP）分析发现，与ITT分析相比，干预组发生任何癌症的风险减弱，但发生CRC的风险升高（校正后模型中HR分别为1.00和2.17）。对未使用叶酸和（或）维生素B12补充剂者的敏感性分析中，与ITT分析相比，发生任何癌症和CRC的风险均升高（校正后模型中HR分别为1.30和2.10）。

　　该研究结果表明，对于同型半胱氨酸水平轻度升高的老年人，补充叶酸和维生素B12与总癌症风险轻度升高和CRC风险显著升高相关。而且在依从性高（>80%）的受试者中，CRC风险更高。

　　三

　　JCO：多吃素少吃肉可降低CRC患者死亡风险

　　近日JCO上发表的一项研究表明，多吃素、少吃肉的饮食模式可能有利于延长CRC患者的生存。

　　该研究采用癌症预防研究Ⅱ-营养队列数据，共纳入2801例基线（1992/1993年）无癌症但在随访期间（至2003年6月）诊断为侵袭性、非转移性CRC的患者。2671例受试者有CRC诊断前饮食数据，1321例受试者有诊断后饮食数据，两组分别有1414例和722例受试者在随访期间死亡。

　　研究者采用防治高血压饮食方法（DASH饮食）、美国癌症协会营养指南（ACS评分）、精明膳食模式（prudent dietary patterns ）及西方膳食模式来评估饮食质量。

　　DASH饮食最初用于防止高血压，但现在也用于其他情况，曾经蝉联7年全球最佳饮食。DASH饮食共包括8项，推荐摄入水果、蔬菜、全谷物、低脂乳制品、豆类/种子，限制摄入饱和脂肪、钠以及含糖饮料和食物，每项1-5分，总分（8-40分）越高饮食质量越高。

　　ACS评分推荐每天大量摄入水果和蔬菜，认为全谷物优于精制谷物，并限制红肉/加工肉摄入，每项0-3分，同样总分（0-9分）越高饮食质量越高。

　　精明膳食模式的特征是大量摄入水果/蔬菜、全谷物、豆类和鱼。西方膳食模式的特征是大量摄入精制谷物、红肉/加工肉、蛋类、固体脂肪和含盐零食。根据37种食物的权重计算膳食模式评分。

　　诊断前饮食质量

　　分析发现，与ACS评分最低组相比，ACS评分最高组受试者的全因死亡风险降低22%。ACS评分与全因死亡和CRC特异性死亡之间呈显著的反相关关系。

　　而西方膳食模式评分最高的1/4受试者相比评分最低的1/4受试者，全因死亡风险升高30%。

　　诊断后饮食质量

　　较高的诊断后DASH、ACS评分和精明膳食模式评分与较低的全因死亡率显著相关。

　　与DASH、ACS评分和精明膳食模式评分最低者相比，评分最高者的全因死亡风险分别降低21%、38%和28%。

　　此外，DASH和ACS评分与CRC特异性死亡风险之间呈反相关，而西方膳食模式评分与CRC特异性死亡风险之间呈显著正相关。与ACS评分最低者相比，评分最高者的CRC死亡风险降低65%，其他原因死亡风险降低41%。

　　精明饮食模式虽然与CRC特异性死亡风险无关，但与其他原因死亡风险之间呈显著反相关关系。

　　诊断前后饮食质量改变

　　研究还发现，虽然对于DASH、ACS评分和精明膳食模式，与诊断CRC前后饮食质量均较低者（低/低组）相比，诊断前饮食质量低但诊断后饮食质量高者（低/高组）以及诊断前后饮食质量均高者（高/高组）的全因死亡和CRC特异性死亡风险未显著降低，但观察到下降的趋势（HR始终小于1）。

　　与之相反，与诊断前后西方膳食模式评分均较低者相比，诊断前或者诊断后西方膳食模式评分较高者的全因死亡和CRC特异性死亡风险均升高。

　　该研究表明，饮食质量可能有助于改善CRC患者的预后。即使是在CRC诊断前饮食质量较低的患者，在CRC诊断后维持高质量饮食，也可能降低死亡风险。结合几种饮食模式，该研究推荐多摄入植物性食物和纤维，并限制红肉/加工肉和含糖食物的摄入。

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