PARP抑制剂：BRCA基因突变型乳腺癌延长生命的新希望

　　作者丨JADE SNOW

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　约15%-20%的乳腺癌患者雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及表皮生长因子受体（HER2）均为阴性，称之为三阴性乳腺癌（TNBC）。由于这类乳腺癌细胞生长不依赖三种受体，常规的靶向治疗和激素内分泌治疗均无效，侵袭性强，发病年龄早，易复发转移，复发高峰期在治疗后1-3年之间，５年内死亡率极高[1]。

　　研究发现有相当一部分三阴性乳腺癌患者伴有乳腺癌易感基因（BReast CAncer susceptibility gene，BRCA）突变，直至2018年1月12日，FDA批准聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP）抑制剂奥拉帕利（Olaparib）用于BRCA基因突变的HER2阴性的转移性乳腺癌，开启了乳腺癌靶向治疗的另一片天地。

　　一

　　PARP抑制剂与BRCA1/2基因突变有什么关系？

　　PARP是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。

　　而PARP抑制剂能够抑制DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤，双链损伤仍可通过同源重组途径修复完成。如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变，使肿瘤细胞的DNA损伤修复功能受限，导致双链损伤无法修复，从而增加了癌细胞对于PARP抑制剂的敏感性，对肿瘤细胞的合成造成致死作用以达到抗肿瘤目的[2]。

　　二

　　PARP抑制剂有哪些？

　　目前有多种PARP抑制剂已经上市或正处于临床研究阶段，其中以奥拉帕利（Olaparib）、Talazoparib、维利帕尼（Veliparib）、尼拉帕尼（Niraparib）和Rucaparib为代表。

　　PARP抑制剂最初的成功是将其应用于BRCA1/2突变的卵巢癌，FDA已批准了奥拉帕利、尼拉帕尼和Rucaparib应用于卵巢癌的适应证，而将PARP抑制剂应用于其他类型肿瘤的研究脚步也正在进行，其中最主要的一个抗癌战场就是BRCA1/2突变的乳腺癌，《美国国立综合癌症网络杂志》于9月18日在线发表PARP抑制剂应用于乳腺癌的综述[2]，主要探讨在乳腺癌领域各PARP抑制剂获得的临床研究成果。

　　1. 奥拉帕利（Olaparib）

　　奥拉帕利应用于乳腺癌最著名的研究是一项名为OlympiAD的III期临床试验，本项试验为随机、非盲试验，研究入组了302例BRCA突变的HR+或TNBC患者，所有患者至少接受过两线化疗，HR+的乳腺癌患者接受过激素治疗。

　　患者按2：1的比例随机分入奥拉帕利组（300mg，一日两次）或标准化疗组（卡培他滨/长春瑞滨/艾日布林），中位随访时间14.5个月。

　　获得结果是奥拉帕利组的中位无进展生存期显著优于化疗组（7.0个月 vs 4.2个月），奥拉帕利组缓解率同样优于化疗组（59.9% vs 28.8%）。

　　奥拉帕利不仅所获收益远远优于化疗，而毒性反应同样优于化疗，3级以上不良事件发生率分别为36.6%和50.5%，因毒性作用停止治疗的发生率分别为4.9%和7.7%。FDA正是基于此项研究，于2018年1月12日批准其应用于乳腺癌。

　　2. Talazoparib

　　2018年6月7日，FDA接受了Talazoparib新药申请备案，并纳入优先审评通道，用于治疗BRCA突变的转移性乳腺癌，欧洲药品管理局（EMA）也受理了talazoparib治疗相同适应证的上市许可申请。

　　Talazoparib新药申请的提交是基于EMBRACA临床试验结果，该研究纳入431例BRCA突变的局部晚期或转移性TNBC或HR+/HER2-乳腺癌患者，2：1的比例随机分配接受Talazoparib（1.0mg，每日一次）或标准化疗。

　　结果显示，Talazoparib治疗组中位无进展生存期显著延长（8.6个月 vs 5.6个月）、疾病进展风险显著降低46%、实现完全缓解或部分缓解的患者比例提高一倍（62.6% vs 27.2%）。Talazoparib与化疗的可耐受性类似，Talazoparib组严重不良反应率为31.8%，7.7%患者因不良事件停药，标准化疗组严重不良反应率为29.4%，9.5%患者因不良事件停药。

　　3. 维利帕尼（Veliparib）

　　维利帕尼（Veliparib）是一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂，尚在临床研究阶段，目前正在进行的名为BROCADE的III期研究，招募HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌患者，意图研究将其作为一线治疗药物与化疗联合用于乳腺癌的效果。

　　既然III期研究正在进行，尚无结果，那么既往BROCADE的II期研究成果如何呢？

　　维利帕尼联合紫杉醇和卡铂与单纯化疗相比，缓解率及中位无进展生存期均有所提升，两组缓解率分别为77.8%和61.3%，中位无进展生存期分别为14.1个月和12.3个月，两组毒性反应相似，可见维利帕尼是有一定优势的，但优势并不十分显著，还待III期研究成果问世方知其临床价值。

　　4. 尼拉帕尼（Niraparib）

　　尼拉帕尼于2017年3月27日被批准上市用于对以铂类为基础化疗部分或完全应答的复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。

　　其用于乳腺癌的III期研究正在进行中，目前仅有TOPACIO II期研究成果[3]，入组54名TNBC患者，每日口服一次尼拉帕尼 200mg，并在每21天周期的第1天接受 200 mg 帕姆单抗静脉注射治疗。

　　获得疾病缓解率达29%，疾病控制率49%，其中携带BRCA突变患者亚组，疾病缓解率达67%，疾病控制率75%；在PD-L1阳性患者中，疾病缓解率 （任何BRCA状态） 为33%，而PD-L1阴性患者疾病缓解率仅为15%。

　　可见，靶向药与免疫抑制剂的联合疗法效果令人鼓舞，并观察到持续缓解，BRCA突变型三阴性乳腺癌患者中，疾病缓解率最高，然而毕竟样本量少、无对照组研究的说服力稍弱些，但已给III期研究奠定了一定的基础，值得期待。

　　5. Rucaparib

　　Rucaparib是第二个被批准用于卵巢癌的PARP抑制剂，但其应用于乳腺癌的研究同样尚无III期临床试验成果，BRE09-146 II期研究纳入128 例TNBC患者，对比化疗联合Rucaparib与单纯化疗的效果，发现2年无病生存期仅有微弱优势，分别为63.1%和58.3%，Rucaparib用于乳腺癌的道路还需时间去探索。

　　PARP抑制剂应用于BRCA基因突变型乳腺癌的有效性是值得肯定的，但相较于化疗能不能获得非常显著的优势是正在探索的方向。虽然目前仅有奥拉帕利被批准了该适应证，对乳腺癌患者来说自然是延长生命的新希望。关于PARP抑制剂的临床研究非常多，本文仅综述了较有代表性的研究，其他研究成果还需时间等待。

　　参考文献

　　1.Hurvitz S，Mead M. Triple-negative breast cancer： advancements in characterization and treatment approach.Curr Opin Obstet Gynecol.2016 28(1)：59-69.

　　2.Lyons TG，Robson ME.Resurrection of PARP Inhibitors in Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw.2018 16(9)：1150-1156.

　　3.S Vinayak， SM Tolaney， LS Schwartzberg， et al. TOPACIO/Keynote-162： Niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC)， a phase 2 trial. J Clin Oncol 36， 2018 (suppl; abstr 1011).

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