抗生素展露抗肿瘤潜能！可改善乳腺癌复发和黑色素瘤耐药

　　作者丨Chemo

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　“老药新用”这个词大家都不陌生，简单说，就是一个现有临床应用药物，被挖掘出了新用途。比如前段时间大火的廉价戒酒药双硫仑，顶级期刊Nature刊文揭开它的新面目——与未服用双硫仑的癌症患者相比，服用者癌症死亡率降低了34%。踏破铁鞋无觅处，现成的抗癌药就在身边！

　　从已经获批的药物中发现新大陆无疑是令人兴奋的事，免去高额研发成本，经济实惠且安全性良好，皆大欢喜。近期界哥就刷到两项有意思的研究，生活中常见的抗生素——也可能是极具潜力的抗癌新星。

　　一

　　抑制肿瘤干细胞，多西环素显示降低乳腺癌复发潜能

　　近期发表在Frontiers in Oncology杂志上的一项研究，就概述了抗生素多西环素（Doxycycline）在防止乳腺癌复发中的潜在用途。

　　在谈这项研究之前，先来了解下肿瘤干细胞（CSCs）。肿瘤干细胞又称肿瘤起始细胞，与各类肿瘤的发生、复发、转移播散有着密切的关系。不仅如此，肿瘤干细胞在肿瘤对药物的耐药性形成中也发挥着关键作用。这提示我们，清理掉患者体内的肿瘤干细胞，或许会是一个不错的治疗途径。

　　来自英国索尔福德大学的研究人员似乎找到了这扇虚掩的门。

　　为了节约经济成本，研究者将目光转向了已经获得FDA批准的药物。通过大量筛选，他们最终锁定了多西环素——一种治疗肺炎、衣原体、鼻窦炎、梅毒、霍乱和莱姆病等疾病的全球常见抗生素。多西环素通过阻止细胞产生线粒体发挥作用，而线粒体是细胞能量的供应站。此外，多西环素的副作用也较小。

　　在目前的试点试验中，研究人员共招募了15名来自意大利比萨大学医院的早期乳腺癌患者。其中9名患者接受了持续14天的多西环素（200mg每天）治疗，直到手术切除肿瘤。剩余6名患者作为对照，没有服用任何药物。

　　多西环素组患者年龄均在42-65岁之间，肿瘤大小为10-30mm，7例为ER+乳腺癌，2例为HER2+乳腺癌。对照组患者均为41岁-71岁的ER+乳腺癌患者，肿瘤大小12-25mm。

　　为了评估抗生素对肿瘤干细胞以及肿瘤复发的影响作用，研究者测试了手术前和手术切除过程中肿瘤组织的多种生物标志物，包括干细胞性标志物[核心活检，CD44、乙醛脱氢酶1(ALDH 1)]，线粒体标志物（T0MM20），细胞增殖标志物（Ki67、p27），凋亡标志物（切割体caspase-3）和血管生成标志物（CD31）。

　　多西环素特异性降低早期乳腺癌肿瘤干细胞水平

　　早期乳腺癌患者接受多西环素治疗后，干细胞性标志物CD44表达水平降低了约40%，其中4例患者降低了50%以上。而其他类型标记物均无显著变化。

　　另外在多西环素治疗组的两名HER2+乳腺癌患者中，也观察到治疗后另一种干细胞性标志物ALDH1的显著下降。

　　在对照组中，所有标志物均未观察到显著变化。

　　也就是说，多西环素能特异性地降低早期乳腺癌患者的肿瘤干细胞水平。尽管入组人数很少，但结果非常显著，提示进一步的临床试验是值得进行的。

　　为什么是多西环素？

　　接下来就要追问其中的原因了。为什么抗生素能够降低肿瘤干细胞的水平呢？明明看起来八竿子也打不着。

　　首先就要复习下，线粒体是从细菌进化而来，而抗生素攻击细菌，也攻击线粒体。

　　共同首席研究员Federica Sotgia教授推断认为，可能是肿瘤干细胞选择性地过表达关键的线粒体相关蛋白，而多西环素恰好能够抑制线粒体功能，从而破坏了干细胞的繁殖。在近年线粒体作为一种潜在治疗途径备受关注的情况下，这一研究无疑再次增添实锤。

　　如果能够进一步确证多西环素对肿瘤治疗的有效性，这一发现将意义重大。

　　另一位共同首席研究员Michael Lisanti 教授指出，“过去，我们几乎没有药物可以用来针对和减少肿瘤干细胞，如果能发现一种有效、容易获得且十分便宜的药物，将极大地改善癌症的治疗和生存状况，尤其是在大约2/3的癌症死亡发生在初始治疗后复发的情况下。”

　　这项研究无疑做出了一个很好的典范，即从已经获批的药物里找到隐藏的巨大价值。正如 Lisanti 教授所说，“我们对抗癌症的能力，只有通过使用便宜且可广泛获得的药物才能真正得到提高。而自从1967年多西环素首次在临床应用以来，它的抗癌活性就一直在我们眼皮底下——已经50多年了。”

　　二

　　常见抗生素硝呋齐特治疗难治性黑色素瘤初露端倪

　　无独有偶，在黑色素瘤中，一项新发表的研究也发现，抗生素能够帮助治疗黑色素瘤。

　　黑色素瘤是一种由黑色素细胞发展而来的皮肤癌，多见于30岁以上的成年人。好发部位为下肢，以足部为最多，其次是上肢、头颈、躯干等处。在过去30年里，黑色素瘤发病率一直在缓慢上升。

　　在黑色素瘤中，一部分肿瘤对现有的治疗药物如BRAF和MEK抑制剂非常敏感，而另一部分则会迅速对这些药物产生耐药性，肿瘤再次生长和扩散。

　　既往研究证明，最难治疗的这类肿瘤细胞能分泌高水平的乙醛脱氢酶1(ALDH 1)。基于此，研究者开始想方设法阻断ALDH1的生成，这项发表于Cell Chemical Biology的研究尝试回答了这一问题。

　　来自英国爱丁堡大学遗传学和分子医学研究理事会的研究者重点研究了一种抗生素——硝呋齐特(Nifuroxazide)，该药于20世纪60年代获得专利，通常用于治疗结肠炎和腹泻。

　　硝呋齐特选择性杀死难治耐药的黑色素瘤细胞

　　研究小组将人黑色素瘤样本植入小鼠体内，然后给予硝呋齐特治疗。令人兴奋的是，硝呋齐特选择性地杀死了产生高ALDH1水平的肿瘤细胞，并且没有损害其他类型细胞。

　　随后，研究者用标准的抗癌药物——BRAF和MEK抑制剂来治疗肿瘤，此时，产生高ALDH1水平的肿瘤细胞数量增加，硝呋齐特抗肿瘤的敏感性和有效性进一步增加。

　　尽管这一研究仍处在临床前动物研究阶段，但研究结果足以令人兴奋。如果进一步研究能够得出一致结论，未来在黑色素瘤治疗中，我们或许可以选择在BRAF和MEK抑制剂治疗时加用硝呋齐特，帮助清除难治性癌细胞。

　　首席研究者Liz Patton博士表示，“在黑色素瘤治疗中，没有单一的神药，肿瘤的复杂性多样性要求治疗也必须走向联合。”

　　不过Patton博士也指出，硝呋齐特作为抗生素，毋庸置疑是很棒的药，但用于治疗癌症，在临床试验中还需要清除许多障碍。首先，它不是作为抗癌药研发出来的，因而它在抗癌治疗中的安全性和有效性还需要进一步确证。比如，服用后它是否真的能够到达肿瘤部位？安全有效的剂量是多少？是否有必要根据作用原理对其进行重新设计或改善？

　　当然，想那么多、杞人忧天干啥？至少眼下抗生素展现出了预防肿瘤复发和耐药的潜能，就是非常可喜的事。接下来期待抗肿瘤道路越走越宽喽！

　　参考文献

　　[1] https：//www.medicalnewstoday.com/articles/323262.php

　　[2] Scatena C， Roncella M， Di paolo A， et al.， Doxycycline， an inhibitor of mitochondrial biogenesis， effectively reduces cancer stem cells (CSCs) in early breast cancer patients： A clinical pilot study. Front. Oncol. 8：452. doi：10.3389/fonc.2018.00452

　　[3] https：//www.medicalnewstoday.com/articles/323260.php

　　[4] Sana Sarvi， Richard Crispin， Yuting Lu， et al.， ALDH1 Bio-activates Nifuroxazide to Eradicate ALDHHigh Melanoma-Initiating Cells. Cell Chemical Biology (2018)， https：//doi.org/10.1016/j.chembiol.2018.09.005

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