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朱笕青教授:卵巢生殖细胞瘤保留生育功能的策略

2018-09-29 00:07:16中国妇产科在线
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核心提示:卵巢恶性生殖细胞肿瘤,其中常见的为无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤、内胚窦瘤,好发于10-30岁的青少年女性,而此阶段许多患者有生育要求,故保留生育功能的治疗尤为重要。在本文中浙江省肿瘤医院朱笕青教授首先概述了卵巢恶性生殖细胞肿瘤,再从保留生育功能和保护生育能力两个方面,解析了卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗策略。

  一、概述

  卵巢恶性生殖细胞肿瘤(malignant ovarian germ cell tumors, MOGCTs)在亚洲及我国约占卵巢恶性肿瘤的12%-25%,多发于青少年女性和儿童。MOGCTs包括无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤卵黄囊瘤(又称内胚窦瘤)、胚胎癌、原发性绒癌以及混合性生殖细胞肿瘤等多种组织病理学类型,前三者最常见,占所有MOGCTs的70%以上。由于无性细胞瘤与其他非无性细胞瘤在生物学行为上有所差别,在治疗上需区别对待。

  由于MOGCTs好发于10-30岁的青少年女性,许多患者有生育要求。手术是治疗MOGCTs的主要手段,根据分期不同及是否需保留生育功能而采取手术方式也不相同。除了少数早期患者外,大多数患者需在术后接受辅助化疗。MOGCTs对化疗十分敏感,因此保留子宫及对侧附件的保守性手术几乎适用于任何期别的MOGCTs。

 

  二、保留生育功能的治疗

  1、卵巢癌分期

  Ⅰ期:病变局限于卵巢

  Ⅱ期:病变累及一侧或双侧卵巢伴盆腔扩散(骨盆边缘下方)。未累及腹腔。

  Ⅲ期:病变累及一侧或双侧卵巢,并且病变播散超出盆腔,累及到腹膜腔,或者腹膜后淋巴结转移。

  Ⅳ期:远处转移(病变超出腹膜腔以外,或腹腔内实质脏器受累)

  2、治疗原则

  根据患病女性有无生育要求来选择手术方式。若无生育要求,实施全面的手术分期;若有生育要求,则行保留对侧附件及子宫的手术分期。无性细胞瘤Ⅰ期或未成熟畸胎瘤Ⅰ期G1,术后可不化疗,进行严密随访。除此之外的其它患者均需辅助化疗(包括任何期别的胚胎性癌或内胚窦瘤、Ⅱ~Ⅳ期无性细胞瘤、 Ⅰ期G2/G3或Ⅱ~Ⅳ期未成熟畸胎瘤等)。

  3、手术分期步骤

  MOGCTs手术分期参照上皮性卵巢癌,1.抽取腹水或冲洗盆、腹腔行脱落细胞检查;2.尽可能完整取出卵巢肿瘤,避免包膜破裂,并送冰冻切片;3.全面探查及评估所有腹膜、肠表面、横膈、肝表面,粘连或可疑之处行活检;4.若无明显种植灶,则腹膜随机取样活检,包括子宫直肠窝、膀胱浆膜面、两侧盆侧腹膜、两侧结肠旁沟、横膈面;5.全子宫双附件切除术(需生育者则保留子宫和对侧附件);6.横结肠水平下切除大网膜,两侧盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除(取样);7.对于晚期MOGCTs,尽可能切除所有的肉眼可见腹盆腔转移结节,至少残留灶不超过1cm,尤其是非无性细胞瘤。

  4、保留生育功能手术的可行性

  1.除10-15%的无性细胞瘤外,其它MOGCS多为单侧卵巢发病;2.肿瘤的转移和复发几乎不累及对侧卵巢和子宫;3.对以铂类为基础的联合化疗高度敏感;4.部分肿瘤有特异性肿瘤标志物(AFP, hCG, LDH),敏感度高,便于病情监测;5.联合化疗对MOGCTs患者内分泌和生殖功能的影响在很大程度上可逆,并研究探索出一些在化疗中保护卵巢功能的方法。

  5、手术方式

  (1)无生育要求:包括全子宫双附件切除、部分大网膜切除、腹主动脉旁及盆腔淋巴结取样术、盆腹腔腹膜多点活检及脱落细胞送检。对于晚期患者应尽可能切除盆、腹腔肉眼可见转移灶,尤其是非无性细胞瘤的MOGCTs。

  (2)有生育要求:手术范围同上,但保留子宫和对侧附件。术中探查对侧卵巢无异常,一般不推荐对侧卵巢活检,以避免因粘连或卵巢功能衰竭引起继发性不孕

  (3)有人认为无性细胞瘤双卵巢受累率高,建议常规对侧卵巢活检,但楔形切除可能使15%的患者卵巢功能衰退,因而宜在冰冻切片确诊,且对侧卵巢肉眼观可疑的情况下实施。

  以往认为MOGCTs患者保留生育功能仅限于Ⅰ期,现认为只要病变未累及对侧附件及子宫,任何期别均可行保留生育功能的手术。若双侧卵巢均受累但生育要求强烈,可考虑切除双侧卵巢,但保留子宫,治疗结束后经辅助生殖技术(借卵)完成生育。但这一治疗方式难度大,涉及复杂的伦理问题,目前国内尚未开展。而无性细胞瘤对化疗高度敏感,即便双卵巢发病,只要术中观察到正常卵巢组织,可以考虑行一侧卵巢切除而另一侧卵巢肿瘤剥除术,或者双侧卵巢肿瘤剥除术。

  6、淋巴结切除?

  对于已经完成生育的成年妇女需实施淋巴结切除以便精确分期。而儿童和青少年患者行淋巴结清扫尚有异议。有人认为MOGCTs对化疗敏感,即便复发也可用挽救性化疗补救,手术范围的大小并非影响生存的关键因素,而残留灶的大小是影响预后的独立因素。腹膜后淋巴结清扫术尽管可以发现隐匿的转移淋巴结,但亚临床状态的转移淋巴结仍可能被化疗消灭。有研究显示早期MOGCTs患者行淋巴结切除术或有淋巴结阳性皆非影响生存的独立预后因子。故欧洲肿瘤内科协会(European Society for Medical Oncology,ESMO)建议对于青少年患者术中可仅切除探查有异常的淋巴结。

  7、大网膜切除?

  浙江省肿痛医院资料显示42例肉眼观早期的MOGCTs,切除了大网膜或部分大网膜,仅1例术后病理提示大网膜转移。复旦大学附属妇产科医院报道49例,无一有大网膜转移。我们认为早期患者大网膜转移率低,若肉眼观正常且术后需化疗者,可以省略不切。NCCN指南也提出,对儿童和青少年的早期MOGCTs可不行全面的手术分期。

  8、复发患者保留生育功能问题

  对于复发MOGCTs患者行保留生育功能的治疗仅有个案报道,缺少大样本的研究。再次手术是否可以继续保留未受累的对侧附件及子宫仍无定论。


  三、保护生育力

  1、妊娠和生育能力

  浙江省肿瘤医院2003年1月至2010年12月间实施保留生育功能手术的MOGCTs患者共31例。5年总生存率为83.6%,化疗期间停经率为86.2%,停止化疗后所有患者月经周期逐渐恢复,部分患者经量较化疗前有所减少,妊娠率为60.0%。综合其他文献, 多数MOGCTs患者术后化疗期间会出现闭经,约90%患者能恢复正常月经周期,月经周期恢复正常多发生在化疗结束后2-3月。然而月经恢复并不等于卵巢功能恢复正常,部分患者生育功能会受到化疗影响,妊娠率大约在56%~86.7%,可能与化疗方案中的顺铂对卵巢的损伤有关。有学者认为超过3周期的含铂化疗会显著降低生育能力。

  2、化疗中卵巢功能保护方法

  如何更好地保护卵巢功能以便能日后完成生育,许多研究仍在探索之中。诸如卵子及胚胎冷冻保存,卵巢组织的冻存与移植,化疗期间采用激素疗法使卵巢“休眠”等等。一些研究采用肌注GnRH-a来保护卵巢功能,认为这种保护作用较为肯定。但仍缺乏高级别的随机对照研究证据支持。有报道口服避孕药也可能对卵巢功能具有保护作用。

  2017年有研究证实mTOR抑制剂对小鼠生育能力的保护。雌性小鼠每周用环磷酰胺治疗,随后随机分组,接受依维英司(mTOR1抑制剂)或INK128 ( mTOR 1/2抑制剂)治疗,对照组则不用药。结果发现:化疗联合mTOR抑制剂治疗的小鼠平均每窝产幼仔7.4只,而对照组仅3.4只 。此外,不用mTOR抑制剂治疗的小鼠原始卵泡数量减少64%。研究显示:mTOR抑制剂保护了卵巢储备、原始卵泡数量、血清抗苗勒氏管激素水平及生育能力。化疗导致小鼠的后代减少可以被mTOR抑制剂逆转。通过把mTOR活性降低2-4倍从而保护了卵巢功能及生育能力。这一发现表明,在化疗时有可能通过药物来实现生育功能的保留。

  综上所述,鉴于MOGCTs多为未生育的早期患者,保留生育功能手术的安全性已得到证实。减小手术范围(诸如不常规切除大网膜、淋巴结)是否可以作为保留生有功能患者的标准术式,仍需进一步随机对照研究证实。化疗期间卵巢功能保护的安全性,有效性亟侍解决。诸如GnRH-a等药物的确切价值、以及对化疗疗效是否有影响等,均值得进一步研究探索。生育功能的恢复而非仅仅月经周期的恢复,也是关注的重点。

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