长期使用质子泵抑制剂会增加胃癌发病风险？！

　　有学者这样形容目前幽门螺杆菌（Hp）感染的现状：

　　世界上没有哪种病原体像Hp一样感染全球半数以上人口！

　　世界上没有一种细菌像Hp一样诱发如此多的临床疾病！

　　世界上没有一个国家像中国一样有如此多的感染Hp人群！

　　可见，根治Hp成为我国医生的一大重任。质子泵抑制剂（PPIs）作为最常用的抑酸药物，无论是根治Hp标准三联疗法，还是含铋剂四联疗法，都起了基石般的作用，但其副作用我们不容忽视：

　　① 低镁血症；

　　② 骨折；

　　③ 腹泻；

　　④ 艰难梭状杆菌感染；

　　⑤ 肺炎；

　　⑥ 骨骼肌和心肌不良反应；

　　⑦ 维生素B12、铁、钙等吸收不良。

　　近年来，有学者还发现一些PPIs潜在的远期不良反应，如长期使用可能会增加胃癌的发病风险。

　　长期使用PPIs治疗Hp感染，增加胃癌的发病风险

　　2017年10月31日权威医学杂志《GUT》在线刊登了一篇关于长期使用PPIs治疗Hp后与胃癌的发病风险的一项以人群为基础的队列研究，选取从2003年至2012年期间接受了以克拉霉素为基础的三联疗法的74612名香港市民。

　　为保证结果可靠性，经过严格的筛选，排除了以下人群：

　　① 未成人；

　　② 三联法治疗前诊断胃癌者；

　　③ 三联法治疗后一年内诊断胃癌者；

　　④ 随访结束前行胃切除术者；

　　⑤ 三联法治疗失败者；

　　⑥ 接受三联疗法时或在任何时候被诊断出的胃溃疡者。

　　研究以H2受体拮抗剂为阴性对照组，因尚未有研究表明H2受体拮抗剂导致胃癌，规避了本身Hp感染对结果的影响。结果显示：

　　① 最终筛出63397名患者，中位随访时间7.6年，有153名（0.24%）发现胃癌，20.3%为贲门癌，62.1%为非贲门癌，17.6%为肿瘤位置未明确。

　　② 与对照组相比，长期使用PPIs增加了2.4倍胃癌发病风险（HR 2.44， 95%CI 1.42~4.20）。胃癌的发病风险随着使用PPI的剂量和持续时间而增加，每日使用和使用时间≥1年（HR 5.04， 95％CI 1.23~20.61），≥2年（HR 6.65， 95％CI 1.62~27.26），≥3年（HR 8.34， 95％CI 2.02~34.41）。

　　③ 研究者还进一步研究：对比无需进行Hp根治且需使用PPIs者，使用PPIs根治幽门螺杆菌患者的胃癌发病率增加了7倍（8例/1000人年 VS 1例/1000人年）。可见得幽门螺杆菌仍是胃癌最重要的诱因，而PPIs只是在幽门螺杆菌基础上加剧了幽门螺杆菌相关性慢性胃炎和萎缩，增加胃癌的风险。

　　此外，2016年有荷兰学者在《Clinical Gastroenterology and Hepatology》发表了关于使用质子泵抑制剂和胃底腺息肉与胃癌发病风险的系统回顾和meta分析，纳入了12个研究，分析了87324病人，也发现PPIs的使用增加了43％胃癌发病风险（RR 1.43， 95%CI 1.23~1.66），当时研究者认为需加大研究样品数量和剔除一些混杂因素，方可下结论。

　　“PPIs致癌”的原因可能是以下几点

　　幽门螺杆菌（Hp）感染是导致胃癌的危险因素之一，启动了癌变过程（慢性炎症-萎缩-上皮化生-不典型增生-胃癌）。胃酸提供的持续酸性环境使Hp主要定植于胃窦，引起胃窦炎。PPIs制酸作用强大，胃液pH上升，pH 4～8时Hp仅可存活，而pH 6～8时细菌开始复制，可使感染扩散至全胃，加速萎缩性胃炎恶化。

　　PPIs制酸可使其他细菌定植造成双重感染，多种细菌协同作用可产生亚硝胺类致癌物，也会增加胃癌发生发展。

　　PPIs长期慢性抑酸，使血清胃泌素水平升高，导致肠嗜铬样细胞线性增生，进而异型增生，导致微小癌和胃神经内分泌肿瘤的形成。

　　Hp感染和治疗Hp功臣都会增加胃癌风险，该如何取舍？

　　毋庸置疑的是，PPIs在治疗幽门螺杆菌中地位是不可动摇的。也就是说，在治疗Hp感染时，PPIs该怎么用，还得怎么用，因为Hp比PPIs更凶残，别做丢西瓜捡芝麻的傻事。

　　但是，临床医生应意识到长期PPIs治疗存在潜在致癌风险，需防止PPIs过度使用。尤其是对于成功根治Hp后的患者，应该避免继续长期使用PPIs。这也是上述研究的最有价值的忠告。

　　需明确的是，本研究仅探讨了对于有Hp感染者，长期PPIs可能增加了胃癌的发病风险，“PPIs致癌”论建立在“Hp感染”的基础上，尚未有文献表明PPIs在其他方面治疗上有致癌的说法。PPIs依然是好药，请不要造谣否定它。

　　总之，质子泵抑制剂是一种很实用、有效的抑酸药，也是治疗幽门螺杆菌的“勇士”，但也应适度治疗，避免无休止的滥用。

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