慢阻肺患者患肺癌，不只是吸烟这么简单

　　引言

　　肺癌和慢阻肺是世界上最致命的疾病之二。烟草暴露是这两种疾病共同的一个因素，但事实上，仅一小部分吸烟者罹患肺炎、慢阻肺或两者，强调了基因易感性对疾病或其他未知因素的重要性。几种流行病学研究已经描述了这两种疾病的强相关性，慢阻肺患者中的慢性炎症和肺修复机制似乎是重要特征。

　　慢阻肺是指存在气流堵塞，虽然这种疾病有两种不同的表型（慢性支气管炎和肺气肿），但我们提及它时，通常将其作为一个整体。过去30年间，慢阻肺和肺癌相关证据最初关注于气流堵塞，过去10年由于CT的广泛使用，关注点又过渡到了肺气肿。

　　此文章将介绍与这两种疾病相关的几种潜在机制，以及慢阻肺和肺癌的证据相关性。

　　慢阻肺患者罹患肺癌的机制

　　目前已经提出了几种机制来解释这两种疾病之间的联系。这些包括炎症和相关的细胞因子，氧化应激，吸烟，细胞周期调节的改变，以及由免疫细胞和其他基质细胞产生的特异性蛋白酶。遗传和表观遗传变化，包括DNA甲基化和端粒缩短也被视为潜在的机制。这篇文章的目的是讨论一些重要的机制。

　　“氧化应激”可能是肺部增生（肺癌）和炎症（慢阻肺）的主要原因。它通过DNA损伤驱动肿瘤发生：点突变，单链和双链断裂以及DNA交联。这些体细胞突变随着年龄的增长而积累，部分原因是连续暴露于由香烟烟雾引起的活性氮和氧物质。反应性氮和氧物质也可导致肿瘤抑制因子的降解，导致降低凋亡和DNA修复，并且还刺激炎症介质的产生，改变蛋白质结构，其最终可以灭活组蛋白脱乙酰酶2，导致长时间的炎症状态，如慢阻肺。

　　慢阻肺和/或肺癌的发展已经很好地描述了“遗传易感性”。环境因素，主要是烟草，与影响易感性的多种多态性基因相互作用。遗传图谱研究还确定了与两种疾病相关的几种单核苷酸多态性。基因，如金属蛋白酶1，胆碱能受体，神经元烟碱，α多肽3和胆碱能受体，神经元烟碱，α多肽5，肿瘤蛋白53，视网膜母细胞瘤1，端粒酶逆转录酶等已经显示出肺癌与慢阻肺之间的重要联系。

　　除遗传变化外，“表观遗传变化”，包括DNA甲基化，共价组蛋白修饰，微小RNA表达和核小体重塑也与慢阻肺和肺癌相关。在最近的表观基因组关联研究中，表观遗传学介导的含有卷曲螺旋结构域的阻滞与微管相关蛋白1B与慢阻肺和肺癌显著相关。

　　端粒是位于染色体末端的核蛋白复合物，其主要职能是维持正常的染色体结构和功能，防止染色体降解、融合和非典型重组。“端粒缩短”与细胞衰老相关。几项初步研究已经描述了短端粒长度与肺癌以及慢阻肺之间的联系。然而，最近更多的证据显示相反结果。在三项前瞻性队列研究（前列腺癌，肺癌，结肠直肠癌和卵巢癌筛查试验，阿托福罗酚β-胡萝卜素癌预防试验和上海女性健康研究）的汇总分析中，更长的端粒长度与肺癌风险增加有关。粒长度的长期作用早于肺癌诊断（6年以上），这表明该疾病不可能影响相关性，特别是腺癌患者，尤其是女性。

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