李宇红：胃癌晚期治疗能否依靠靶向药物？

　　在最新的流行病学数据显示，中国每年新发胃癌40万例，已成为仅次于肺癌的第二大健康杀手，预计至2015年，我国胃癌的发病率还将以1.6%的幅度攀升。可怕的是，高发病率的背后死亡率也高达我国恶性肿瘤的第三位，中山大学附属肿瘤医院内科李宇红教授在近日举行的“POST ASCO GI 2015”会议上表示，主要因为我国约有40%的胃癌患者在确诊时已为晚期，而晚期胃癌患者的5年生存率仅为5% ，晚期胃癌患者如何延长生存期，目前国际上的专家把目光放在了靶向药物的研究上。

　　专家介绍：李宇红，从事肿瘤内科临床工作十多年，尤其在消化道肿瘤、鼻咽癌、淋巴瘤治疗方面有较丰富的经验。近年来，主要投身消化道肿瘤和鼻咽癌的临床和研究工作，主持和参加广东省科技计划项目、国家自然科学基金、广东省自然科学基金、国家863等多项基金项目。公开发表论文100余篇，其中近5年来以第一作者或通讯作者在《ClinicalCancerResearch》，《Cancer》，《JTranslMed》等杂志发表SCI论文近10篇。现任广东省抗癌协会食管癌专业委员会常委，中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员。

　　目前以酪氨酸激酶信号通路为靶点的药物研制成为热点

　　近年来，随着分子病理检测技术的发展以及靶向药物的大量使用，胃癌的治疗已进入了靶向治疗时代。尽管如此，中山大学附属肿瘤医院内科李宇红教授却表示，虽然靶向药物在肿瘤治疗中发挥着重要作用，但目前也只有HER2可供晚期胃癌患者选择，一旦患者阴性，面临无靶向药物治疗的状况，找出新的靶点、做好分型是目前胃癌治疗研究的最重要议题。

　　Met抑制剂

　　MET受体及其配体肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor， HGF)参与细胞信号的传导与调节蛋白和癌基因产物相关。在胃癌中，MET的扩增率为0%~20%，不同的文献中报道差异较大，其原因可能来源于实验方法学的不同。

　　Foretinib

　　Foretinib是一种MET和VEGFR2/KDR双重抑制剂，对于MET扩增的肿瘤细胞系和异种移植肿瘤模型具有抗肿瘤活性。多中心Ⅱ期临床研究的结果显示：74例患者的最佳疗效为病情稳定，病情稳定持续时间为1.9-7.2个月（中位3.2个月）。FISH检测出c-MET基因扩增率为4.5%(3/67例)，其中1例为病情稳定。尽管Foretinib可抑制c-MET基因表达，但胃癌很少单独由MET和VEGFR2调控，单药Foretinib在未经选择的进展期胃癌中很难有确切的疗效。

　　Onartuzumab

　　Onartuzumab(MetMAb)为一种重组人源化单价单克隆抗体，可通过阻止HGF与MET的结合而发挥抗肿瘤作用。Catenacci等发现，MET IHC阳性的患者对Onartuzumab有2年的完全有效期。除此以外， Onartuzumab联合mFOLFOX6治疗HER-2阴性但MET阳性（IHC2+/3+）进展期胃癌的III期临床研究已经开展。

　　Rilotumumab

　　MET的抑制剂Rilotumumab 联合化疗在进展期胃癌中拥有很好的前景。Rilotumumab的临床 II期研究结果表明表柔比星、顺铂及卡培他滨( ECX)联合 rilotumumab作为一线治疗方案，较于单纯的 ECX方案，可使MET表达水平较高的患者获得较大的临床获益（11.1个月 vs 5.7个月，P = 0.012）。而MET低表达的患者加Rilotumumab治疗后的效果并不理想。另有一项III期研究基于II期研究的结果评估Rilotumumab联合ECX方案用于一线治疗的安全性和有效性。此项研究正在进行中，有望获得阳性结果并筛选出获益人群。

　　PD-1抑制剂

　　肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞，特意性地清除癌变的细胞。这种治疗方法具有特异性强，作用期长和副作用外等优点，一直以来被认为是治愈肿瘤的终极手段。然而，直到最近几年，随着针对免疫检验点的抗体和表达嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptors，CARs) 的自体 T 细胞疗法的涌现，这个梦想可能才开始被实现。科学杂志把肿瘤免疫治疗列为 2013 年的重大科学突破。

　　其中，最引入关注的就是近来针对免疫检查点（lmmune Checkpoint）程序性死亡 -1（programmed death-1，PD-1）及其配体 (PD-L1) 的抗体。研究表明，在人类多种肿瘤组织中都可检测到 PD-1 相应配体的表达，PD-1 作为新近发现的 B7/CD28 免疫球蛋白超基因家族重要成员，已被证实通过抑制 T 细胞的活化和增殖来负调控免疫应答，并在调节免疫耐受、微生物感染及肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。

　　T 细胞的激活依靠“双信号”途径进行精细调控。一个激活信号是 MHc（主要组织相容性复合体）和 TcR（T 细胞受体）的结合，另一个来自共刺激分子 (OX40，4-1BB) 和共抑制分子 PD-L1／PD-1 等信号传递（图 2）。因此，针对 PD．1／PD．L1 的单抗可以阻断 PD-l／PD-L1 对 T 细胞的负性作用，T 细胞得以摆脱胂瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。

　　针对 PD-1 和 PD-L1 的单抗目前有多家公司开发，竞争十分激烈。目前，处于Ⅲ期临床试验阶段的有针对 PD-1 的 Nivolumah 和 Pembrolizumab，以及针对 PD-L1 的 MPDL3280A 和 MEDI-47360 与此同时，CTLA-4 和 PD-1 单抗的联合治疗试验也在进行中，并取得阶段性成果。过去 3 年的 ASCO 年会上，免疫检验点抑制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点抗体上市，适应证也会扩充到其他肿瘤类型。

　　尽管 PD-1/PD-LI 抗体主要集中在黑色素瘤和非小细胞肺癌，而且也取得鼓舞人心的结果，但是今年 ASCO 年会上公布的 MEDI-47361 期扩展研究结果让人看到 PD-I/PD-L1 抗体用于冒癌治疗的曙光。MEDI-4736 是作用于 PD-L1 的抗体，在 I 期研究剂量爬坡完成后，对包括胃癌在内的 8 个瘤种中进行了扩展研究，人组的患者绝大部分（92%）都是接受过 1 次以上系统治疗的晚期肿瘤患者，胃食管癌患者有 16 例可以评估肿瘤治疗反应，其中 4 例达到客观缓解，缓解率为 25%。

　　目前多个 PD-1/PD-L1 抗体均在其Ⅰ期研究中有入组胃癌的计划，其中入组胃癌患者最多的是 MSB0010718C，计划在Ⅰ期研究剂量扩展阶段，将入组 150 例胃或胃食管结合部癌。因此，接下来几年中，将有更多胃癌数据公布。

　　瑞戈菲尼

　　INTEGRATE研究：一项双盲安慰剂对照的瑞戈菲尼治疗经治的晚期胃癌患者的Ⅱ期研究结果

　　研究背景：瑞戈菲尼（REG）：一种口服的多激酶抑制剂，作用于血管生成(VEGFR1-3， TIE-2)，肿瘤微环境(PDGFR-β，FGFR)， 和肿瘤发生(RAF，RET及KIT)相关的激酶.在其他实体瘤显示出抗瘤活性，如结直肠癌和GIST，本研究的目的是观察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作为后续III期临床研究的依据.

　　结果表明，瑞戈菲尼在难治性胃食管癌中具有抗瘤活性，本研究结果显示瑞戈菲尼组较安慰剂组有显著的PFS获益，且安全可耐受，目前计划开展该药物在晚期胃食管癌的III期临床研究。（通讯员：简文杨）

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