郎景和：HPV筛查能有效发现高风险的宫颈癌人群

　　宫颈癌是中国女性第二大最常见的恶性肿瘤。据世界卫生组织估计，全世界每年有逾47万新发宫颈癌病例，而中国每年新发宫颈癌病例数约占世界总发病数的28%。“由于几乎所有的宫颈癌的病例样本中都能找到人乳头瘤病毒（HPV），从而印证了HPV是宫颈癌的致病病毒，也使得宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症。”北京协和医院妇产科主任郎景和院士说道。

　　“HPV感染是一种很常见的感染，高达75%的女性在其一生中可能感染HPV，就算在30岁以下性活跃的年轻女性中也经常能遇到，且终身积累的概率高达40%。但这种感染通常是“一过性”的或者称为“一过性HPV携带状态”，平均感染时间为8个月，多数可以清除，并不会发展为癌前病变。”郎景和院士提醒道，“可是如果30岁30岁以上妇女HPV持续感染平均8-24个月可发生宫颈癌前病变，平均8-12年可发展为浸润癌。因此，高危型HPV持续性的感染是宫颈癌前病变和宫颈癌发生的元凶。”

　　HPV筛查的目的并非检测单纯的HPV感染者

　　既然每个女性都有感染HPV的可能，且并不一定演变成癌前病变，那大规模的推广HPV的筛查是否还有意义？郎院士解释道，对于HPV检测来说，最重要的检测指标是灵敏度和阴性预测值， 来决定哪些人可以回到常规人群管理，而不需要进一步的治疗。因此，HPV筛查的目的是发现真正有高风险人群，而非检测单纯的HPV感染者。

　　据了解，2012年美国预防服务工作组（USPSTF）发布的新版宫颈癌筛查指南以及ACS、ASCCP、ASCP联合发布的2012年新版宫颈癌筛查指南中，对于30—65岁的女性，优先推荐每5年进行细胞学和高危型HPV联合检测。若高危型HPV检测为阴性，则5年内无需再接受筛查；若细胞学检测为阴性，高危型HPV检测为阳性，则需要每年重复进行联合检测。

　　细胞学阴性，HPV阳性怎么办？最好对HPV16/18分型

　　在临床中，我们常会遇到这样的病人，细胞学检查呈阴性，但HPV检测却是阳性反应，这种状况是可否被视为”新的不典型鳞状上皮细胞病变”？临床上又该如何进行后续的治疗？早在2008年，欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织就提出设想，通过HPV16/18基因分型、p16或其它生物标记物，对细胞学阴性、HPV阳性的人群进行分流，早期发现高风险人群。

　　郎院士指出，在美国的一项大型研究发现，细胞学漏诊的高度宫颈上皮内瘤病变中，有1/3为HPV16和/或HPV18阳性。细胞学阴性但HPV16阳性的女性，发生CIN2 以上病变的风险为13.6%，亦即平均每8个人中就有1人被细胞学漏诊的CIN2及更高级别病变。

　　细胞学阴性但HPV18为阳性的女性，发生CIN2以上病变的风险为7%。细胞学ASC-US、高风险HPV群组阳性者发生CIN2及更高级别病变的风险，与HPV16和/或18阳性但细胞学阴性者的风险相当，应该立即进行阴道镜检查。所以，在筛查中结合HPV16/18基因分型，可以更好的对风险进行分层管理。因此在2013年ASCCP新版指南也特别提出要对细胞学阴性、HPV阳性的30岁以上女性进行HPV16/18基因分型检测（见下图），以及时发现细胞学正常结果中存在CIN的高危人群，以及意义未明的不典型鳞状细胞（AS-CUS）中需要更密切随访的人群。

　　30岁以上，细胞学阴性、HPV阳性的女性如何进行管理

　　HPV DNA检测：有效分流ASCUS 与LSIL

　　在美国，ASCUS和LSIL(低度鳞状上皮内病变)的发生率达1.6—7.7 %，其中 15%—30%是CIN 2/CIN 3。但这类病人很多时候都在临床上被漏诊、误诊。因此对于ASCUS和LSIL进行分流非常必要。

　　郎院士表示，针对ASCUS和LSIL的分流检测，目前有三种常用方法：1、直接阴道镜检联合活检。这种方法不仅加重费用，还会对身体产生创伤，不适合大范围推广；2、重复细胞学追踪，受检者需要在第12、18、24个月时进行多次活检，但对于大多数可能正常的患者，复查细胞学会耗费很多时间，加重经济和精神负担；3、HPV DNA检测是被公认为最有效的检测方法。较之阴性患者，HPV阳性患者发生CIN1的机会高3.8倍，发生CIN2和CIN3的机会高12.7倍。HPV阳性能预测不同级别CIN的发生，早期发现重度鳞状上皮内病变（HSIL），减轻病人焦虑，降低重复检查的花费。

　　HPV DNA检测：指导CIN处理、治疗及术后随诊

　　作为宫颈癌及其癌前病变CIN的主要病因，HPV的持续感染率和宫颈病变程度呈正相关。对CIN 1、CIN 2、CIN 3患者中，处理的方式不尽相同。临床上对于CIN1患者基本认为可以不予治疗。郎院士透露：“CIN1的病人中，有10%的患者会继续进展，但由于进展很慢，发展为浸润癌的机会很小(＜1%)，很可能导致过度治疗，但那10%的患者我们有效及早发现，通过HPV DNA检测可以帮助确定高风险的患者。”

　　此外，HPV DNA检测在CIN患者的治疗及术后随诊中也起着重要作用。尽管对于CIN合理的、成功的治疗率可达到90%—95%，但经过治疗之后，复发率仍有10%。这些CIN患者未来8年内发展为宫颈癌的机会是普通人的4－5倍，其最大的危险来自治疗不当（残留）或是多灶性疾病复发。

　　“以前，我们会看切缘是否“干净”来作为判断治疗后是否良好的标准，但临床发现切缘“干净”者也可能出现残留和复发，所以患者需要继续随诊的同时还要检测HPV。常规要求CIN治疗后4—6个月进行第一次复查，6—12个月后再进行随访和检查。”郎院士提醒道。

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