靶向治疗转移性结直肠癌

　　观点1

　　EGFR抑制剂和抗VEGF单抗两种分子靶向药物同时加用于化疗的“豪华方案”并不能提高疗效，但不能因此否定它们各自在晚期结直肠癌治疗中的作用

　　在晚期结直肠癌的治疗中，分子靶向药物一直被认为是主要的有效药物，并已被纳入美国国立综合癌症网络(NCCN)的治疗指南，例如表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂西妥昔单抗和帕尼单抗，以及作用于血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗。但是，最近发表于J Clin Oncol和N Engl J Med的两篇重要文献，似乎对靶向治疗用于晚期结直肠癌的利弊又提出了新的问题。

　　靶向治疗并非多多益善

　　Hecht等以及Tol等的研究表明，在晚期结直肠癌一线治疗中，在选用化疗加用贝伐单抗时，如果再加上西妥昔单抗或帕尼单抗，不仅无益，疗效反而降低。不仅如此，这两篇文献均提示，加用EGFR抑制剂后，不仅疗效更差，且不良反应增加。

　　这些结果有点出人意料。在这之前的BOND-2研究、少数临床前研究以及小规模Ⅱ期临床试验曾提示，EGFR抑制剂和贝伐单抗的联合应用，有可能进一步提高疗效。在我国多次晚期结直肠癌的研讨会上，也曾有医师提到，两种有效的单克隆抗体(西妥昔单抗及贝伐单抗)同时加用于化疗的所谓“豪华方案”是否有可能进一步提高疗效。上述两篇文献对此作出了否定的答复。

　　KRAS基因突变不是原因

　　在解读上述研究结果时，我们首先会想到，EGFR抑制剂并非对所有晚期结直肠癌均有效，只有KRAS基因野生型患者才能获益。上述研究中结果是否与KRAS基因状态相关呢 两篇文献均对入组患者的KRAS基因状态作了分析。在Tol等的论著中，接受化疗+贝伐单抗+西妥昔单抗治疗的患者中，KRAS突变者的疗效比野生型者差。但对于KRAS野生型患者，化疗+贝伐单抗再加西妥昔单抗，与不加西妥昔单抗相比，疗效并没有增加。在Hecht等的论著中，即使在KRAS野生型患者中，不加帕尼单抗的对照组OS仍较优。可见，两项研究中的疗效降低现象与KRAS状态并无关系。

　　靶向治疗的价值仍应肯定

　　但是，已有大量临床研究证实，贝伐单抗联合化疗对晚期结直肠癌的一线疗效优于单用化疗。至于西妥昔单抗，先是其在结直肠癌二、三线治疗中单药或联合化疗的疗效获得证明，接着CRYSTAL研究和OPUS研究显示，西妥昔单抗在晚期结直肠癌一线治疗中能提高化疗疗效。这些事实均已有充分的循证医学证据，并不因上述两篇文献而有所改变。这两篇文献的重要意义在于，它们证明几种有效的靶向治疗联合应用，不一定能增强疗效，可能反而降低疗效。当然，这是否为靶向治疗药物的普遍规律，尚待今后在其他靶向治疗研究中验证。

　　观点2

　　三药联合同时阻断多个靶点，增加副作用;化疗、抗VEGF单抗、EGFR抑制剂联合的疗效未增强可能与HIF-1α相关

　　荷兰Tol等开展的研究(CAIRO2)和美国Hecht等开展的PACCE研究均表明，靶向EGFR的西妥昔单抗或帕尼单抗+靶向VEGF的贝伐单抗+化疗(三药联合)治疗的主要研究终点PFS显著短于贝伐单抗+化疗(两药联合)，并且副作用更大。其实，多靶点药物的临床研究已经表明，药物的靶点越多，副作用越大。虽然两项研究中均是三药组的PFS和OS比两药组短，但笔者认为，这只能说明，三药联合并不优于两药联合。原因可能有以下几点。

　　首先，从临床角度分析，三药联合同时阻断多个靶点，使副作用增加，导致短期内的死亡病例数多于两药联合(如CAIRO2研究中60天的死亡率为2.7%对1.9%)，影响了PFS。三药联合因为毒副作用使给药延迟比率增加(如PACCE研究中延迟给药比率为17%对6%)，降低了剂量强度。三药联合的中位治疗周期数减少(CAIRO2研究的中位治疗周期数为9个对10个)，使治疗期缩短(CAIRO2研究的中位治疗期为6个月对7个月)。

　　其次，从分子生物学的角度来看，缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是细胞缺氧条件下调控VEGF表达的重要转录因子，而VEGF作为最重要的促新生血管形成因子，在肿瘤新生血管形成过程中起重要作用。由于肿瘤细胞存在缺氧，因此HIF-1α、VEGF诱导新生血管形成。我们课题组的近期研究发现，化疗能抑制HIF-1α、下调VEGF，与贝伐单抗具有协同抑制VEGF的作用。EGFR和VEGF信号转导的交汇点之一就是HIF-1α。靶向EGFR的药物对其下游信号的抑制，会影响化疗药物的作用以及靶向VEGF的贝伐单抗的作用靶点。因此，西妥昔单抗使化疗和贝伐单抗的作用减弱。

　　虽然我们对EGFR和VEGF的信号转导通路有了一定程度的了解，但是上述贝伐单抗联合西妥昔单抗或帕尼单抗的临床研究提示我们，这些信号转导通路中还有很多“未知”有待我们去揭示。

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（实习编辑：陈俊琦）