再不可“肿瘤不息 化疗不止”

　　肿瘤是一个多因素、多基因参与的复杂过程，目前个体化治疗还难以实现，导致很多患者徒然经历无效的化疗。另一方面，临床为追求近期疗效的提高和远期生存的延长，持续过度化疗的现象普遍存在。

　　不能总是“效不更方”

　　晚期大肠癌因为患者生存期短，临床常常是“肿瘤不息，化疗不止”。实践证明，联合化疗虽然能提高晚期大肠癌的近期疗效，但对远期生存的延长却很有限。肿瘤化疗历来主张“效不更方”，其实，一个化疗方案的疗效往往在2～3个周期时最为明显，后续的化疗多数只能起到巩固疗效、延长肿瘤进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)和生存期(OS)的作用。临床为了追求这些评价指标的延长，即使化疗获益的患者，大部分缓解时间也都是在周而复始的化疗中度过的。期间常常因为毒副反应而不得不推迟化疗或减少药物剂量，同时还需要对症和支持治疗，生活质量极差。

　　治疗期限该多长有分歧

　　那么，对于化疗后无进展的肿瘤，治疗期限该多长才更为合适?医生的认识还存在很大分歧。英国曾对190名医生做过调查，结果表明，30%的医生在晚期大肠癌化疗有效的3个月后会停用化疗;50%的医生在6个月后会停用化疗;其余20%的医生则会选择不定期做化疗。

　　目前肿瘤学界已认识到，在追求延长生存期的同时，还应考虑患者的生活质量。如果以化疗的严重毒副作用和患者长期较差的生活质量，来换取生存期的有限延长，是不合适的。但为了避免或减轻毒副作用，保证生活质量，而牺牲较长生存期也是不明智的。因此，兼顾患者的生活质量是当今大肠癌内科治疗的共识。

　　针对其他肿瘤的很多研究已经表明，缩短治疗期限会缩短肿瘤的进展时间，但对生存期却影响不大。最近几个试验探索了StopandGo的化疗模式，即联合化疗几个周期后，停用原方案，以单药维持几个周期或间歇几个周期不治疗，然后再重复原方案化疗的模式。但费用高、毒性大是制约这些联合方案连续进行的主要因素。

　　OPTIMOX1试验就证明，晚期大肠癌行FOLFOX7方案化疗6个周期后，停用草酸铂，仅以LV5FU2方案维持12个周期，结果取得了与FOLFOX4连续化疗，直至肿瘤进展相同的近期疗效、PFS和生存期。即单药维持组因为停用草酸铂12个周期，使3、4度神经毒性反应明显降低。需要指出的是，两个组草酸铂的剂量强度和5FU/LV的给药方案均不相同，可能对疗效会有一定影响。

　　OPTIMOX2试验表明，与联合化疗后单药维持相比，间歇化疗组患者的中位PFS虽然明显更短(28周vs32周，P=0.01)，但联合方案一线化疗无进展的PFS，加上二线再次化疗的PFS，两组无显著差异。对于多模式、分阶段治疗，DDC是较为合适的疗效评价指标。可以推断，间歇治疗因为间歇期无治疗，虽然可能导致肿瘤更快进展，PFS更短，但进展后的再次治疗，又可能弥补对生存期的影响。同时因间歇期无治疗，患者生活质量较好，对于肿瘤进展时间的缩短也是一个补偿。

　　另一个试验以FOLFIRI方案化疗4个周期、间歇4个周期的方式，与连续化疗直至肿瘤进展进行比较，两组均无显著差异，进一步说明这种间歇化疗模式的效果。

　　多数晚期肿瘤经过持续化疗后，最终都将因产生抗药性而失败，或因出现不能耐受的毒副反应而提前停药。将来的维持治疗将会更多关注非细胞毒药物，如信号转导抑制剂、反义药物等的作用。我们的基础研究证实，EGFR酪氨酸激酶抑制剂IRESSA能在一个相当时间段内，维持化疗药物在大肠癌细胞内的浓度，能抑制草酸铂，CPT-11等诱导的DNA的损伤修复。所以，如果在化疗起效后序贯给予IRESSA，这样的方案理论上是合理的。为此，我们对晚期肺癌患者化疗获得PR或MR后，停止化疗，进行序贯应用IRESSA治疗的临床II期试验，与常规化疗相比，初步证明不仅能巩固化疗疗效，而且使近1/4患者的疗效提高，又能避免化疗的毒性。

　　开展针对大肠癌的分子靶向药物的维持治疗无疑将是一个手段，国外在OPTIMOX1和2试验的基础上，最近已经启动OPTIMOX3的试验。

　　总之，晚期大肠癌的传统化疗原则正开始动摇，尤其对于化疗已经获益的晚期大肠癌患者，应避免过度化疗。因此，无论是从药物经济学还是从医疗伦理学的角度，探索在联合化疗获益后5Fu类单药或分子靶向药物的维持治疗，甚至探索在联合化疗获益后停止化疗的间歇治疗，以及联合化疗的期限、维持或间歇治疗的长短，都将是今后大肠癌研究的课题。

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（实习编辑：陈俊琦）

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