肝细胞癌的分子靶向治疗

　　3 索拉非尼引领肝细胞癌分子靶向治疗的研发

　　近年来尤为瞩目的进展是索拉非尼(多吉美)对HCC的靶向治疗。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，一方面通过抑制RAF-1激酶和B-RAF激酶，从而抑制ERK的磷酸化进而抑制整个MAPK通路信号的传导，可达到抑制肿瘤细胞增殖作用的目的;另一方面还可抑制细胞表面VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR

　　-β、FLT-3和c-KIT受体的自身磷酸化因而影响下游酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤新生血管生成，所以，索拉非尼具有双重抑制MAPK信号传导通路的作用。

　　索拉非尼治疗晚期HCC患者的Ⅱ期临床试验表明，35%的患者疾病稳定达4个月，中位总生存(OS)期为9.7个月。其中磷酸化ERK(p-ERK)免疫染色阳性(提示Ras信号传导通路活化)患者的TTP为178天，而染色阴性者为46天。在欧美国家进行的国际多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验表明，索拉非尼治疗组与安慰剂组的中位OS期分别为10.7、7.9个月(P<0.001)，中位TTP分别为5.5、2.8个月(P<0.001)。其后在以我国为主的亚太地区进行的同样的多中心随机双盲对照Ⅲ期临床试验证实，索拉非尼治疗组与安慰剂组的中位OS期分别为6.5、4.3个月(P=0.014)，中位TTP分别为2.8、1.4个月(P<0.001)。这两项大规模多中心临床研究的患者病情不同(与欧美患者比较，亚太地区患者多为乙肝病毒感染、肿瘤多为多结节、病期更晚、肺转移更多)，但二者取得基本一致的临床结果：索拉非尼治疗欧美和亚太地区晚期HCC患者的中位OS期分别延长44%和47%，TTP分别延长74%和73%，风险比(HR)相似(OS的HR分别为0.69和0.68，TTP的HR分别为0.58和0.57)，严重不良反应的发生率也相似，主要为腹泻、手足皮肤反应、脱发等，且大多安全耐受。两项研究及其亚组分析比较显示，索拉非尼在不同人种、地域、肝病背景、病期及不同程度血管浸润和远处转移的HCC患者中均能取得相似疗效。索拉非尼是循证医学证实可延长HCC患者生存期的首个全身治疗药物。2008版美国国立综合癌症网络(NCCN)的指南推荐索拉非尼作为晚期HCC的一线治疗用药，欧洲药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)于2007年先后批准索拉非尼用于治疗无法手术切除的HCC。我国食品与药品监督管理局(SFDA)于2008年批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的HCC。目前正在进一步探索索拉非尼与其他抗肿瘤治疗的联合应用，包括与化疗药物或其他分子靶向药物联合治疗晚期HCC、与肝动脉化疗栓塞联合治疗中期HCC、以及根治性治疗(肝切除术或局部消融术)后辅助治疗预防复发等途径。

　　其他分子靶向药物如厄洛替尼和吉非替尼、舒尼替尼、依维莫司、贝伐单抗等治疗HCC的Ⅱ期临床研究也取得初步疗效。此外，一些新的分子靶向治疗药物即将进入临床试验。相信随着临床研究的深入，分子靶向治疗有望进一步提高疗效，为肝癌患者带来新的希望。

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（实习编辑：陈俊琦）

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